組合化學(xué)在生物醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用分析
目前利用組合化學(xué)技術(shù)制備納米藥物載體,在藥物開發(fā)方面,其商業(yè)化較慢。怎樣分析組合化學(xué)在生物醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用?
一、引言
過去,合成藥物通常要進(jìn)行逐一合成、純化,鑒定其結(jié)構(gòu),然后進(jìn)行生物活性測定,這種傳統(tǒng)方法往往效率較低、速度較慢,并使得新藥的開發(fā)成本越來越高,周期越來越長。因而迫切需要一種更快速、更經(jīng)濟(jì)的發(fā)展新藥的途徑用于藥物開發(fā)。
組合化學(xué)(Combinatorial Chemistry)應(yīng)運而生,成為藥物開發(fā)的一種新途徑[1]。它利用組合論的思想和理論,將構(gòu)建單元通過有機(jī)合成、無機(jī)合成,以及其它化學(xué)手段,產(chǎn)生具有分子多樣性的群體,并進(jìn)行優(yōu)化選擇。該方法可以將化學(xué)庫內(nèi)活性最高的化合物挑選出來,用于尋找和優(yōu)化新藥先導(dǎo)化合物。毫無疑問,組合化學(xué)研究方法是近期生命科學(xué)領(lǐng)域內(nèi)取得突破進(jìn)展的一項重要技術(shù),特別是在藥物開發(fā)中具有明顯的優(yōu)勢。
除了手術(shù),化療是目前最常見的治療癌癥的策略。然而,該方法因其高毒性、非特異性生物分布以及低溶解度等因素,其效果具有一定的局限性。為了克服這些限制,科學(xué)家們正在研究不同的運載系統(tǒng),包括基于金屬納米顆粒[2]、聚合物膠束[3]、和凝膠[4]的納米結(jié)構(gòu)。一般情況下,作為納米載體有效傳遞藥物,這些納米結(jié)構(gòu)必須具有一些特性,例如在血清中應(yīng)具有良好的化學(xué)和物理穩(wěn)定性,良好的組織滲透性以及較長的血液循環(huán)時間。此外,具有較大表面積的納米材料可以進(jìn)行化療藥物的高負(fù)載。然而,癌細(xì)胞內(nèi)化療藥物的活性濃度,在很大程度上取決于藥物的有效釋放,在這方面,科學(xué)家們已經(jīng)開發(fā)了不同的策略,通過內(nèi)在或外在的刺激,用來控制化療藥物在細(xì)胞中的釋放。
二、組合化學(xué)技術(shù)制備納米藥物載體
1.納米粒子核
應(yīng)用于癌癥治療的納米藥物載體必須能夠適應(yīng)復(fù)雜的體內(nèi)環(huán)境,對體內(nèi)系統(tǒng)的刺激變化,產(chǎn)生顯著的響應(yīng),從而實現(xiàn)藥物的靶向釋放。良好的生物相容性、強(qiáng)烈的熒光特性、良好的耐光性使得貴金屬納米粒子可以應(yīng)用于藥物載體,其尺寸小,低于腎臟過濾的最小間隙5.5 nm[5],因而可以用于癌癥的靶向治療。貴金屬納米粒子[6]具有很好的局域等離子共振散射現(xiàn)象,可產(chǎn)生超淬滅、熒光增強(qiáng),以及等離子共振。對納米粒子的核-殼結(jié)構(gòu)的精確制備,能夠產(chǎn)生良好的等離子共振性能,常見的合金元素包含銅、鈀、鉑、金、銀等。此外,通過對金屬納米粒子的表征,可對藥物釋放過程進(jìn)行實時、原位檢測。
2.納米粒子表面
用于癌癥治療的藥物載體,納米粒子需要一個表面屏障[7]來隔絕內(nèi)部核及外部環(huán)境。通常通過一層覆蓋分子直接結(jié)合到表面實現(xiàn),理想狀態(tài)下,可阻止粒子的聚集,在不同pH環(huán)境下,它們能夠均勻分散在水溶液中,抵制非特異性分子的識別吸附,可提供功能化生物分子的結(jié)合位點。納米粒子的核與生物環(huán)境間的界面是很重要的領(lǐng)域,必須通過更深入的研究,方可實現(xiàn)對納米藥物載體的優(yōu)化。許多生物分子(酶、脂質(zhì)等),以及血液、唾液、尿液等體液中的離子對納米粒子來說是有害的,必須通過表面修飾對納米粒子進(jìn)行有效的保護(hù)。對納米藥物載體來說,表面修飾層的厚度是關(guān)鍵。藥物釋放機(jī)制是通過與體內(nèi)環(huán)境相互作用產(chǎn)生響應(yīng)的,這由表面修飾層來決定靶向治療,較薄的保護(hù)層能夠產(chǎn)生更強(qiáng)的信號;但為了保證其穩(wěn)定性,必須具有緊密且高度保護(hù)的特性,而一般薄修飾層不利于防止粒子聚集、非特異性吸附,以及表面降解。因此,在減少修飾層厚度和提高保護(hù)性之間產(chǎn)生了沖突,適宜厚度的修飾層是關(guān)鍵。
(A)溶液中,納米粒子偶聯(lián)分子的性質(zhì)決定了納米材料的性質(zhì);(B)偶聯(lián)配體,其功能基團(tuán)組成了生物傳感中的重要成分。
待檢測物質(zhì)-受體相互作用,調(diào)節(jié)納米粒子的性質(zhì),激發(fā)產(chǎn)生信號,包含以下幾種形式[8]:
1)酶底物:酶是保持生理穩(wěn)態(tài)的必要條件,并可作為疾病生物標(biāo)志物。系統(tǒng)性檢測酶的活性在科研和臨床試驗中都有著非常重要的作用。酶底物如蛋白質(zhì)和多肽,可作為生物傳感中的重要成分。例如,多肽與納米粒子偶聯(lián)的復(fù)合物可被酶水解,產(chǎn)生熒光(圖3A)。酶也可改變等離子體納米粒子的聚合狀態(tài):如,酶水解多肽與納米粒子的復(fù)合物,酶誘導(dǎo)多肽與金納米粒子結(jié)合,或谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶通過形成異構(gòu)肽誘導(dǎo)多肽與金納米粒子交聯(lián)式結(jié)合。
2)抗原-抗體:抗體是一種高特異性的蛋白傳感器,并且是酶聯(lián)免疫吸附試驗的基礎(chǔ)?刂瓶贵w的片段以及單域抗體可以形成三明治式復(fù)合物,應(yīng)用于納米生物傳感檢測中。納米材料與圖3C中這些片段進(jìn)行結(jié)合。對等離子體納米粒子來說,蛋白質(zhì)與納米粒子表面功能性抗體偶聯(lián)可以產(chǎn)生可檢測到的等離子共振瑞利散射光譜,并且,一個二級抗體可以偶聯(lián)基團(tuán)從而使信號放大。此外,研究受體或關(guān)聯(lián)分子的SERS光譜,取決于待檢測物可以與等離子體納米粒子結(jié)合形成有效的非標(biāo)記納米材料(圖3G)。
3)核酸相互作用:核酸在工程系統(tǒng)中起到復(fù)雜的結(jié)構(gòu)機(jī)械功能,并對生物傳感機(jī)制的構(gòu)建起到積極意義。對核酸靶向目標(biāo)來說,分子信標(biāo)技術(shù)常被應(yīng)用于納米粒子介導(dǎo)的偶聯(lián)中。核酸鏈可以有選擇性的從納米粒子表面偶聯(lián)的雙鏈分子中取代置換其中一條鏈,這是產(chǎn)生光斑的基礎(chǔ)(圖3E)。寡核苷酸配體作為核酸序列可以選擇性地結(jié)合分析物,包括蛋白質(zhì)。與抗體不同的是,它們更緊密,是更好的傳感分子(圖3F)。4)氧化還原反應(yīng):一些生物分子本身的氧化還原性質(zhì)使得納米材料可以檢測pH值。這對細(xì)胞內(nèi)傳感是非常有利的: pH值可調(diào)節(jié)胞內(nèi)許多生命活動,例如,在堿性環(huán)境下,多巴胺可以與氧氣反應(yīng)形成醌,醌是一種電子受體,在電荷轉(zhuǎn)移后使量子點熒光淬滅(圖3D)。
相互作用機(jī)制分別為:(A)、(B)、(C)共振能量轉(zhuǎn)移,(D)電荷轉(zhuǎn)移,(E)熒光超淬滅,(F)局域等離子共振瑞利散射場變化,(G)拉曼光譜位移。待檢測物-生物分子相互作用類型分別為:(A)蛋白酶-多肽,(B)轉(zhuǎn)移酶-多肽,(C)蛋白質(zhì)-抗體片段,(D)多巴胺對pH變化的響應(yīng),(E)核酸雜交,(F)蛋白質(zhì)-配體,(G)蛋白質(zhì)-抗體。
三、總結(jié)與展望
對所有的應(yīng)用性研究來說,技術(shù)轉(zhuǎn)移都是一個巨大的挑戰(zhàn)。利用組合化學(xué)技術(shù)制備納米藥物載體,在藥物開發(fā)方面,其商業(yè)化較慢。自1990年代以來,功能性生物納米材料開始發(fā)展,并與一系列先進(jìn)的組合化學(xué)技術(shù)相結(jié)合,用于科研及臨床研究。雖然現(xiàn)已研究發(fā)現(xiàn)了其原理機(jī)制,但仍需要有效的技術(shù)轉(zhuǎn)移。這個轉(zhuǎn)移對藥物開發(fā)實現(xiàn)推廣和發(fā)展有著重要的作用。
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