遺傳改造技術(shù)醫(yī)藥學(xué)論文

　　論文常用來(lái)指進(jìn)行各個(gè)學(xué)術(shù)領(lǐng)域的研究和描述學(xué)術(shù)研究成果的文章，下面是小編整理的遺傳改造技術(shù)醫(yī)藥學(xué)論文，歡迎來(lái)參考！

　　1遺傳改造技術(shù)和遺傳改造疾病動(dòng)物模型在醫(yī)藥學(xué)研究上的應(yīng)用特點(diǎn)和前景

　　1．1主要的遺傳改造技術(shù)應(yīng)用于制作動(dòng)物模型上的優(yōu)缺點(diǎn)

　　1．1．1轉(zhuǎn)基因技術(shù)該技術(shù)將體外構(gòu)建的包含基因表達(dá)框的DNA通過(guò)直接注射到受精卵雄原核中，使其在基因組DNA擴(kuò)增的過(guò)程中隨機(jī)插入到基因組中而構(gòu)建，其中BAC轉(zhuǎn)基因由于具有能完整地保留基因表達(dá)的調(diào)控元件、基因上下游序列較長(zhǎng)大大降低了插入位點(diǎn)周圍序列的影響、插入基因組中的拷貝數(shù)較低且傳代較穩(wěn)定等傳統(tǒng)轉(zhuǎn)基因所不具有的優(yōu)點(diǎn)，而越來(lái)越受到學(xué)者們的重視。該技術(shù)可以利用強(qiáng)驅(qū)動(dòng)子使基因過(guò)表達(dá)，用于模擬和再現(xiàn)基因擴(kuò)增引起的一些疾病，如許多腫瘤的發(fā)生是由于癌基因的擴(kuò)增而造成的。利用轉(zhuǎn)基因技術(shù)也可以在體表達(dá)針對(duì)某個(gè)或某些mＲNA的micoＲNA而關(guān)閉或敲弱這些基因的表達(dá)，以再現(xiàn)由于缺乏這些基因表達(dá)而造成的疾病。該技術(shù)的主要缺點(diǎn)是:一是插入的隨機(jī)性可能造成外源性轉(zhuǎn)基因的表達(dá)不能完全遵循原有內(nèi)源性基因表達(dá)的模式，對(duì)內(nèi)源性基因的表達(dá)還可能造成干擾;二是效率低。

　　1．1．2以同源重組為基礎(chǔ)的遺傳改造技術(shù)該技術(shù)將經(jīng)改造后的序列通過(guò)同源重組替換原有的序列，從而達(dá)到改造基因的目的。該技術(shù)需經(jīng)歷ES細(xì)胞培養(yǎng)、ES細(xì)胞內(nèi)重組和篩選、囊胚注射和子宮移植等階段而獲得嵌合鼠，再?gòu)那逗鲜蟮暮蟠�中獲得能穩(wěn)定遺傳改造過(guò)的基因的首建鼠。該技術(shù)可以用于對(duì)基因進(jìn)行定點(diǎn)突變、整個(gè)或部分序列替換造成該基因功能的缺失，可實(shí)現(xiàn)傳統(tǒng)敲除(conventionalknockout)、結(jié)合Cre－loxp、Flp－Frt系統(tǒng)可實(shí)現(xiàn)對(duì)特定基因的條件性敲除(conditionalknockout，包括組織特性和發(fā)育階段特異性敲除)。該技術(shù)可以模擬和再現(xiàn)人或動(dòng)物由基因點(diǎn)突變而造成的疾病，可以實(shí)現(xiàn)在特定的組織細(xì)胞、特定的發(fā)育階段關(guān)閉某個(gè)或某些基因的表達(dá)，以模擬和再現(xiàn)這些組織細(xì)胞或發(fā)育階段相關(guān)的特定疾病的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程等。該技術(shù)的主要缺點(diǎn)是:受限于ES細(xì)胞的培養(yǎng)技術(shù)(目前僅有小鼠、大鼠的數(shù)個(gè)ES細(xì)胞系可用)、首建鼠獲得率低、周期長(zhǎng)等。

　　1．1．3以人工核酸內(nèi)切酶為基礎(chǔ)的遺傳改造技術(shù)近年來(lái)，許多學(xué)者從微生物中發(fā)現(xiàn)了幾種能特異性識(shí)別某些堿基序列的內(nèi)切酶并加以改進(jìn)，發(fā)展成為人工核酸內(nèi)切酶，應(yīng)用該技術(shù)可以精確地對(duì)某些特異DNA序列進(jìn)行識(shí)別、結(jié)合和特異性切除，以促進(jìn)外源DNA序列在缺口處的插入，從而達(dá)到切除或者替換原有序列的目的，實(shí)現(xiàn)基因改造。近幾年，迅速發(fā)展起來(lái)的人工內(nèi)切酶技術(shù)，包括ZFN、TALEN、CＲISPＲ/Cas9技術(shù)，具有操作簡(jiǎn)單、修改精確度高、效率高、周期短、不受ES細(xì)胞的局限、可對(duì)多種細(xì)胞內(nèi)的基因進(jìn)行改造等優(yōu)點(diǎn)。其中CＲISPＲ/Cas9技術(shù)在南京大學(xué)模式動(dòng)物研究所得到了很好的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用，黃行許等人利用該技術(shù)已經(jīng)成功實(shí)現(xiàn)對(duì)包括人ES細(xì)胞在內(nèi)的多種種屬和種系細(xì)胞株內(nèi)的基因改造，成功地實(shí)現(xiàn)了對(duì)小鼠、大鼠、猴的基因改造，其中包括條件性敲除改造等。CＲISPＲ/Cas9等新技術(shù)的開(kāi)發(fā)和利用提高了遺傳改造的成功率，使多種屬、種系的遺傳改造疾病動(dòng)物模型的構(gòu)建成為可能。

　　1．2遺傳改造疾病動(dòng)物模型在醫(yī)藥學(xué)研究上的應(yīng)用及其特點(diǎn)

　　1．2．1在西醫(yī)藥研究上的應(yīng)用特點(diǎn)及其前景基于對(duì)小鼠遺傳信息的深入研究，對(duì)人、小鼠疾病的遺傳學(xué)研究成果，目前已通過(guò)遺傳改造技術(shù)構(gòu)建出多種能再現(xiàn)人、小鼠疾病的小鼠模型，并被廣泛應(yīng)用于研究和揭示疾病發(fā)生和發(fā)展分別所涉及的信號(hào)通路、基因及其調(diào)控等。由于腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程實(shí)質(zhì)上是體細(xì)胞或生殖細(xì)胞基因突變及其積累的過(guò)程，因此遺傳改造技術(shù)構(gòu)建的腫瘤疾病模型能再現(xiàn)許多腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程，因此在腫瘤醫(yī)學(xué)研究和抗腫瘤藥物開(kāi)發(fā)上具有巨大的應(yīng)用價(jià)值，并已取得了不小的成果。目前，已獲知腫瘤發(fā)生和發(fā)展的過(guò)程是Ｒas通路、WNT通路或PI3K/AKT通路等促進(jìn)細(xì)胞增殖的信號(hào)通路被激活，而p53通路或Ｒb通路等抑制細(xì)胞增殖的信號(hào)通路被破壞的過(guò)程。在對(duì)這些分子機(jī)制較為深刻和充分的認(rèn)識(shí)基礎(chǔ)上，已開(kāi)發(fā)出多種抗腫瘤藥物。例如對(duì)靶向EGFＲ的藥物已被應(yīng)用于臨床上抗腫瘤治療，對(duì)p53通路的調(diào)節(jié)模式的認(rèn)識(shí)及對(duì)有關(guān)分子結(jié)構(gòu)的了解，促成了MDM2抑制藥物ＲG7112等的產(chǎn)生，這些藥物均在一定程度上對(duì)一些腫瘤有較好的療效。近年來(lái)，基于對(duì)小鼠轉(zhuǎn)移性腫瘤模型中獲得的有關(guān)腫瘤轉(zhuǎn)移過(guò)程所涉及的分子機(jī)理的深刻認(rèn)識(shí)，為開(kāi)發(fā)出能廣泛抑制腫瘤轉(zhuǎn)移藥物提供了理論依據(jù)。由于受到ES細(xì)胞培養(yǎng)難等技術(shù)限制，目前遺傳改造疾病動(dòng)物模型絕大多數(shù)來(lái)自于小鼠，CＲISPＲ/Cas9技術(shù)在多種模式動(dòng)物中的成功應(yīng)用，使得更廣泛的動(dòng)物遺傳改造成為可能，從而為構(gòu)建除小鼠以外的遺傳改造疾病動(dòng)物模型清除了技術(shù)障礙。

　　1．2．2在中醫(yī)藥學(xué)研究上的應(yīng)用特點(diǎn)及其前景由于中醫(yī)癥候的標(biāo)準(zhǔn)化、量化從理論上和方法上的未統(tǒng)一、未確定，導(dǎo)致中醫(yī)癥候本身的描述和表征上存在爭(zhēng)議性，使得依據(jù)中醫(yī)藥理論所構(gòu)建的疾病動(dòng)物模型能被業(yè)者認(rèn)可的極為有限。盡快制訂統(tǒng)一的中醫(yī)癥候確診標(biāo)準(zhǔn)，探索符合中醫(yī)藥理論的量化方法，探討和揭示中醫(yī)癥候與基因的表達(dá)調(diào)控及其功能的關(guān)系，有助于中醫(yī)藥實(shí)踐和理論的深入發(fā)展。中醫(yī)理論的整體觀和辨證觀強(qiáng)調(diào)了機(jī)體的整體性、個(gè)體的特異性和致病的辯證性在疾病診斷、病因、病機(jī)探索和疾病治療上的關(guān)鍵作用，提示需要以組學(xué)如功能基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄物組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)等的理念和方法，洞察中醫(yī)癥候的病因和病機(jī)。因此，從遺傳學(xué)角度來(lái)解讀中醫(yī)癥候，更多體現(xiàn)在以某個(gè)基因?yàn)橹鞯亩嗷�因間相互關(guān)聯(lián)和作用(整體性和辯證性)，更多表現(xiàn)為表觀遺傳學(xué)上的改變(個(gè)體性)所造成的癥候的發(fā)生和發(fā)展。現(xiàn)代遺傳改造技術(shù)的長(zhǎng)足進(jìn)步和CＲISPＲ/Cas9等新技術(shù)的產(chǎn)生，使得經(jīng)濟(jì)、快捷地在1個(gè)個(gè)體中對(duì)多個(gè)基因進(jìn)行改造和進(jìn)行人為模擬自然調(diào)控成為可能。隨著中醫(yī)癥候的標(biāo)準(zhǔn)化和量化從理論上得到統(tǒng)一和確定，方法上得到改進(jìn)和廣泛的認(rèn)同，相信遺傳改造技術(shù)所構(gòu)建的中醫(yī)癥候動(dòng)物模型在不久的將來(lái)必將面世，這將為中醫(yī)藥學(xué)的研究提供新的平臺(tái)，有望促進(jìn)中醫(yī)藥學(xué)的實(shí)踐和理論發(fā)展達(dá)到新的高度。

　　2小結(jié)

　　包括疾病表型在內(nèi)的任何表型均可以追溯到相關(guān)基因的功能及其調(diào)控和變化，從這個(gè)角度來(lái)看，遺傳改造所構(gòu)建的疾病動(dòng)物模型正是抓住了疾病發(fā)生和發(fā)展問(wèn)題的根本，有助于學(xué)者從根本上洞察疾病發(fā)生和發(fā)展的規(guī)律，也為新的、安全有效的藥物開(kāi)發(fā)提供優(yōu)良的試驗(yàn)平臺(tái)。隨著對(duì)醫(yī)藥學(xué)、遺傳學(xué)本質(zhì)的深入認(rèn)識(shí)，以CＲISPＲ/Cas9技術(shù)為代表的現(xiàn)代遺傳改造技術(shù)有望更廣泛地應(yīng)用于疾病動(dòng)物模型的構(gòu)建，將強(qiáng)勁地推動(dòng)現(xiàn)代醫(yī)藥學(xué)的發(fā)展。

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