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臍血造血干細(xì)胞移植的相關(guān)免疫分析

時(shí)間:2024-04-23 15:15:22 論文范文 我要投稿

臍血造血干細(xì)胞移植的相關(guān)免疫分析

                                     作者:彭新國(guó) 陳佳榮 李占全

【關(guān)鍵詞】  細(xì)胞
  【關(guān)鍵詞】  臍血干細(xì)胞;移植;免疫治療
    臍血造血干細(xì)胞移植融化療與免疫治療于一體,作為血液惡性疾病的治療手段已獲公認(rèn),其重要原因就是臍血造血干細(xì)胞移植比其他造血干細(xì)胞移植具有諸多優(yōu)點(diǎn):來(lái)源豐富、取材簡(jiǎn)單;對(duì)供、受者HLA相符的要求相對(duì)較低;不易受病毒及殘留腫瘤細(xì)胞的污染;CD3、CD4相對(duì)不成熟,GVHD發(fā)生率低;NK細(xì)胞、LAK細(xì)胞較多,GVL發(fā)生率低;增殖、自我增殖能力強(qiáng);骨髓基質(zhì)細(xì)胞多,給造血干細(xì)胞提供生長(zhǎng)的微環(huán)境等。造血干細(xì)胞移植的臨床快速發(fā)展豐富了移植免疫理論,移植免疫的進(jìn)展亦促進(jìn)了造血干細(xì)胞移植的臨床實(shí)踐。臍血造血干細(xì)胞移植亦存在諸多免疫方面的問(wèn)題,如GVHD、GVL、免疫耐受等發(fā)生率雖較低但均有其免疫的機(jī)制。為更好地理解、認(rèn)識(shí)及進(jìn)一步解決這些問(wèn)題,本文將從相關(guān)免疫學(xué)的角度對(duì)這些現(xiàn)象作一綜述。
  1  T細(xì)胞抗原識(shí)別和激活的分子基礎(chǔ)
  臍血造血干細(xì)胞移植時(shí),由于受者在移植前接受了預(yù)處理的超大劑量放/化療,受者免疫受到抑制,因此,更多的情況是發(fā)生供者對(duì)受者的免疫反應(yīng),供者的T細(xì)胞被激活。T細(xì)胞可通過(guò)特異性和非特異性抗原兩條途徑被激活。在移植免疫中起重要作用的是抗原特異性激活?乖禺愋约せ钚枰猅細(xì)胞與“專(zhuān)業(yè)化”的抗原遞呈細(xì)胞(APC)反應(yīng)。APC在不同條件下由不同細(xì)胞組成,主要包括樹(shù)突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、激活的B細(xì)胞、單核細(xì)胞等。T細(xì)胞的激活可人為地分為三個(gè)階段:第一階段為粘附:APC與T細(xì)胞通過(guò)細(xì)胞表面粘附分子及其配體在外周血與淋巴細(xì)胞隨機(jī)接觸發(fā)生反應(yīng)。細(xì)胞表面粘附分子包括LFA3及其配體CD2、ICAM1、LFAⅠ等。第二階段為識(shí)別:在粘附的基礎(chǔ)上,若APC可呈遞足夠量的特異性抗原多肽給T細(xì)胞,則T細(xì)胞可通過(guò)T細(xì)胞受體對(duì)抗原進(jìn)行識(shí)別。T細(xì)胞受體抗原的識(shí)別受MHC限制性,內(nèi)源性抗原肽通過(guò)MHCⅠ類(lèi)分子提呈給CD8+的TCR,外源性抗原肽通過(guò)MHCⅡ類(lèi)分子提呈給CD4+的TCR。第三階段為T(mén)細(xì)胞的激活:TCR與抗原肽的結(jié)合使T細(xì)胞具備被其它信號(hào)激活進(jìn)而分化、增殖和分泌細(xì)胞因子的能力;但若缺乏其它信號(hào)的刺激,則不能被激活或發(fā)生增殖和分泌細(xì)胞因子。TCR與抗原的結(jié)合是T細(xì)胞激活的第一信號(hào),第一信號(hào)具有抗原特異性和MHC限制性;第二信號(hào)則是非特異性的:CD28僅局限表達(dá)于T淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞,但直到80年代末期、90年代初期才確定了CD28在APC表面的配體B71(CD80)、B72(CD86)。越來(lái)越多的資料顯示,B71和B72途徑可能傳遞不同的共刺激信號(hào)。也有證據(jù)顯示B7家族中可能尚有其它組成成份。這些分子的發(fā)現(xiàn)無(wú)疑會(huì)對(duì)B7/CD28共刺激信號(hào)乃至免疫激活的理論發(fā)生沖擊。因此,T細(xì)胞通過(guò)粘附分子與APC接觸,進(jìn)而識(shí)別APC呈遞的抗原多肽。通過(guò)B7/CD28等多個(gè)黏附分子對(duì)傳遞第二信號(hào),進(jìn)而T細(xì)胞被激活發(fā)生增殖、分泌不同的細(xì)胞因子。T細(xì)胞激活后表面表達(dá)另一分子――CTLA4,結(jié)構(gòu)與CD28類(lèi)似,但與B7分子結(jié)合后發(fā)揮的作用與其相反,在共刺激信號(hào)中發(fā)揮重要的負(fù)調(diào)節(jié)作用,抑制T細(xì)胞過(guò)度增殖。因而通過(guò)調(diào)控粘附分子、第二信號(hào)系統(tǒng),可以改變免疫反應(yīng);若阻斷粘附分子或TCR與抗原的接觸,則T細(xì)胞發(fā)生抗原識(shí)別的最終結(jié)果是免疫抑制;這些細(xì)胞再次遇上特異性抗原,仍會(huì)發(fā)生免疫反應(yīng);但若調(diào)控發(fā)生在B7/CD28階段,則結(jié)果完全不同,這些細(xì)胞由于已與特異性抗原肽發(fā)生接觸,此時(shí)阻斷第二信號(hào)B7/CD28,則細(xì)胞進(jìn)入一長(zhǎng)久的特異性免疫無(wú)反應(yīng)狀態(tài),即使再次遇上此抗原,仍無(wú)法發(fā)生免疫應(yīng)答反應(yīng)[1~3]。
  2  免疫耐受
  宏觀(guān)上講,有三條途徑可以達(dá)到免疫耐受。第一是克隆清除,第二是克隆失能,第三是免疫抑制。同其他大器官移植不同,異基因造血干細(xì)胞移植最終可不必使用免疫抑制劑而達(dá)到免疫耐受。雖然確切的免疫耐受機(jī)制尚未完全闡明,但臨床和實(shí)驗(yàn)室資料支持上述三種機(jī)制并存。例如,慢性GVHD病人存在特異性對(duì)宿主起反應(yīng)的供者淋巴細(xì)胞,而無(wú)慢性GVHD的病人則無(wú)此類(lèi)細(xì)胞。換言之,在無(wú)慢性GVHD的受者,針對(duì)宿主的淋巴細(xì)胞被克隆清除或克隆失能。同樣,在動(dòng)物試驗(yàn)中,有急性GVHD表現(xiàn)的動(dòng)物體內(nèi)可發(fā)現(xiàn)特異性對(duì)宿主抗原反應(yīng)的T細(xì)胞克隆。而在無(wú)急性GVHD的動(dòng)物則極難分離出上述T細(xì)胞克隆。當(dāng)然,也有第三種機(jī)制參與免疫耐受機(jī)制及免疫抑制的證據(jù):臨床及動(dòng)物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)有抗原特異性和抗原非特異性免疫抑制細(xì)胞的存在,免疫抑制藥物對(duì)造血干細(xì)胞移植免疫耐受形成的重要性等均支持免疫抑制機(jī)制的參與。由于免疫耐受對(duì)造血干細(xì)胞移植的重要性,近年全世界科技工作者花費(fèi)大量的財(cái)力、物力和人力對(duì)免疫耐受進(jìn)行了研究,試圖在免疫耐受機(jī)制和誘導(dǎo)免疫的方式上取得進(jìn)展。
  2.1  免疫抑制劑的進(jìn)展 
 
  用于造血干細(xì)胞移植的免疫抑制藥物主要是環(huán)孢素A。環(huán)孢素A的應(yīng)用使移植的免疫合并癥明顯減輕,使移植療效大為改進(jìn)。近年來(lái),大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素FK506、MMF等新型免疫抑制劑的應(yīng)用,有望進(jìn)一步提高移植的安全性。尤其是FK506能使HLA不合的造血干細(xì)胞移植形成免疫耐受。上述藥物可分別通過(guò)抑制某些細(xì)胞因子(尤其是IL2)的產(chǎn)生,阻斷細(xì)胞因子與受體的結(jié)合,干擾細(xì)胞因子受體的表達(dá)等機(jī)制而發(fā)揮免疫抑制作用[4,5]。
  2.2  特異性免疫耐受的誘導(dǎo)  
  迄今為止,僅在動(dòng)物模型上獲得成功。臍血移植屬異基因造血干細(xì)胞移植,以下兩方面的進(jìn)展值得一提:①通過(guò)阻斷共刺激信號(hào)即第二信號(hào),誘導(dǎo)免疫耐受。如前所述,T細(xì)胞的激活需第一、二信號(hào);CD28/B7在第二信號(hào)中發(fā)揮重要作用。應(yīng)用阻斷CD28/B7的制劑,可干擾T細(xì)胞的特異性激活,細(xì)胞進(jìn)入免疫無(wú)能狀態(tài);CTLA4Ig或B7抗體可用來(lái)達(dá)到此目的。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,必須完全阻斷B7家族的信號(hào)傳導(dǎo),方能誘導(dǎo)MHC不合的免疫耐受;體內(nèi)應(yīng)用CTLA4Ig雖能明顯降低MHC不合移植致死性GVHD發(fā)生率,但并不能完全消除致死性GVHD。體內(nèi)體外聯(lián)合阻斷B7/CD28信號(hào)傳導(dǎo)可能會(huì)獲得更好的結(jié)果。②基因工程。供者T淋巴細(xì)胞是GVHD的關(guān)鍵細(xì)胞,體外去掉之無(wú)疑會(huì)減輕GVHD,但同時(shí)會(huì)使異體植入發(fā)生困難,尤其是HLA不合的異基因造血干細(xì)胞移植。由于認(rèn)識(shí)到植活主要是T細(xì)胞的早期功能事件,而GVHD往往是植活以后發(fā)生。因此近年有學(xué)者試圖用基因工程的方法誘導(dǎo)免疫耐受;體外將標(biāo)記基因重組到供者T淋巴細(xì)胞上,后者與DHPG接觸后即出現(xiàn)凋亡。結(jié)果既能保證植活的需要,而且一旦發(fā)生GVHD則可應(yīng)用DHPG輸注誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡,阻止GVHD的發(fā)生。③嵌合體形成免疫耐受。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí),用CD4單抗對(duì)受者進(jìn)行的非清除性造血干細(xì)胞移植可形成供受者嵌合,若供受者形成嵌合體狀態(tài),則不易發(fā)生GVHD,其機(jī)制雖未獲闡明,很可能是T細(xì)胞克隆被清除或有veto細(xì)胞的存在。最大的問(wèn)題是如何設(shè)計(jì)一有效的非清除性方案使之能形成嵌合狀態(tài)。臨床應(yīng)用非清除性造血干細(xì)胞移植在HLA相合的異基因移植獲一定成功,但未能完全避免GVHD,提示人與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)仍有一定差異。此一方法能否跨越HLA不合的免疫屏障,尚有待進(jìn)一步臨床證實(shí)[6~12]。
  3  急性GVHD
 急性GVHD是異基因造血干細(xì)胞移植的主要合并癥,其發(fā)生的基礎(chǔ)在于供受者M(jìn)HC及次要組織相容性的差異。有關(guān)其發(fā)生的細(xì)胞和分子機(jī)制近年已越來(lái)越清楚。由于受者機(jī)體處于免疫抑制狀態(tài),供者T細(xì)胞(主要是成熟T細(xì)胞)被激活。激活的過(guò)程同上。由于預(yù)處理并不能安全清除受者APC,故受者APC直接將MHC或次要組織相容性抗原處理為多肽后呈遞給供者T細(xì)胞。供者T細(xì)胞被激活分泌大量細(xì)胞因子,如IL2及其受體。這些因子一方面可刺激T細(xì)胞的增殖和細(xì)胞因子再分泌,另一方面尚可促進(jìn)APC的活性及其他分子的分泌,如粘附分子、MHC的高表達(dá)等。
  T細(xì)胞激活后如何導(dǎo)致組織的損害尚有諸多不甚清楚之處。早年認(rèn)為細(xì)胞毒性T細(xì)胞直接導(dǎo)致組織損害和壞死。然而,此一假設(shè)近年漸被擱置。越來(lái)越多的試驗(yàn)證據(jù)表明,大顆粒細(xì)胞――NK細(xì)胞無(wú)疑對(duì)GVHD的組織損害發(fā)揮一定作用;細(xì)胞因子如TNF、IL1等對(duì)GVHD組織損害的作用也越來(lái)越獲肯定[13,14].
  4  慢性GVHD
  慢性GVHD由于有類(lèi)似于膠原血管炎性疾病的臨床表現(xiàn),一般認(rèn)為與急性GVHD不同,更可能是一種自身免疫性疾病。早期常以100 d作為鑒別急、慢性GVHD的標(biāo)準(zhǔn)。但近年的資料表明,慢性GVHD應(yīng)更好地從臨床、病理和發(fā)病機(jī)制方面加以認(rèn)識(shí)。雖然從臨床的角度非常難確定GVHD與自身免疫的關(guān)系,動(dòng)物試驗(yàn)已證實(shí)慢性GVHD呈自身免疫性疾病的病理生理過(guò)程。在動(dòng)物模型中,源于慢性GVHD的T細(xì)胞特異性對(duì)MHCⅡ類(lèi)分子的公共抗原簇發(fā)生反應(yīng),既使在無(wú)IL2的條件下仍可分泌因子IL4和IFNγ,并且刺激纖維母細(xì)胞產(chǎn)生膠原蛋白。GVHD的發(fā)生可能與受體胸腺功能受到破壞,使之不能對(duì)針對(duì)自身抗原的T細(xì)胞實(shí)行克隆清除,后者由供者造血干細(xì)胞分化而成[15]。
  5  同基因GVHD
  病理改變類(lèi)似慢性GVHD。動(dòng)物模型研究表明,其發(fā)生機(jī)制是由于自身免疫性T細(xì)胞針對(duì)MHCⅡ類(lèi)抗原分子。自身免疫性T細(xì)胞發(fā)生的機(jī)制是由于胸腺?lài)?yán)重受損,髓質(zhì)(Medulla)內(nèi)缺乏表達(dá)MHCⅡ類(lèi)抗原的細(xì)胞,因而在胸腺內(nèi)發(fā)育成熟并移至外周血的T淋巴細(xì)胞可以導(dǎo)致組織損害,而其他可以滅活自身免疫的免疫監(jiān)視細(xì)胞又由于預(yù)處理(如放射線(xiàn))而遭滅活。將正常淋巴細(xì)胞回輸給照射后的動(dòng)物宿主,可以恢復(fù)宿主的調(diào)節(jié)功能,從而預(yù)防此免疫過(guò)程。環(huán)孢素A由于可以阻止此免疫監(jiān)視機(jī)制的重建,因而在誘發(fā)同基因(或自體)GVHD中起重要作用[16]。
  6  GVL效應(yīng)
  諸多事實(shí)證明移植物抗白血病效應(yīng)(GVL)的存在:①免疫抑制劑的驟?墒箯(fù)發(fā)(主要是分子生物學(xué)和細(xì)胞遺傳學(xué)復(fù)發(fā))病人再次進(jìn)入緩解狀態(tài);②異基因造血干細(xì)胞移植復(fù)發(fā)率低于同基因造血干細(xì)胞移植;③發(fā)生急、慢性GVHD的病人復(fù)發(fā)率低于不發(fā)生GVHD的病人;④接受非去T細(xì)胞造血干細(xì)胞移植且無(wú)急、慢性GVHD發(fā)生的病人,移植后復(fù)發(fā)率仍低于同基因移植。這些資料不僅支持GVL效應(yīng),并且表明即使無(wú)GVHD發(fā)生,仍發(fā)生GVL效應(yīng)。在不同疾病種類(lèi)作用強(qiáng)度不同。如在AML和CML作用明顯,但對(duì)ALL則作用較弱。而在多發(fā)性骨髓瘤中,GVL效應(yīng)最弱[17]。

GVL的效應(yīng)細(xì)胞和分子機(jī)制目前尚未清楚的闡明。不過(guò),供者T細(xì)胞無(wú)疑發(fā)揮重要作用。因?yàn)槿コ┱逿細(xì)胞后,GVL效應(yīng)明顯減弱。誘發(fā)GVL、GVHD的抗原是否為同一抗原,激活的是否為同一效應(yīng)細(xì)胞等問(wèn)題均尚待進(jìn)一步明確。初步資料表明MHC、次要組織相容性抗原在GVHD、GVL反應(yīng)中均發(fā)揮重要作用。其他抗原,如腫瘤特異性抗原PML/RARα、bcr/ab1等也參與了GVL反應(yīng),但這些抗原介入的反應(yīng)對(duì)臨床GVL效應(yīng)有何影響尚難以評(píng)價(jià)。最近的一些臨床和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)資料表明不同亞群T細(xì)胞在GVL與GVHD中起不同作用;CD4細(xì)胞對(duì)GVL效應(yīng)尤為重要,因?yàn)檫x擇性去除CD8亞群T細(xì)胞(保留CD4細(xì)胞亞群)的移植,能有效降低GVHD發(fā)生率且并不影響抗白血病效應(yīng)。此外,自然殺傷細(xì)胞也參與GVL反應(yīng)[18~20]。雖然GVL和GVHD之間的關(guān)系尚未闡明,臨床資料提示二者并非完全一致。最近的小鼠動(dòng)物試驗(yàn)中,發(fā)現(xiàn)GVL、GVHD二者在淋巴細(xì)胞分布動(dòng)力學(xué)、細(xì)胞組成亞群及巨噬細(xì)胞表面抗原表達(dá)方面,均有明顯差異。證明了二者在細(xì)胞乃至分子水平確是兩種不同的過(guò)程。隨著對(duì)兩者免疫機(jī)制的進(jìn)一步研究,必將給更好的應(yīng)用GVL效應(yīng)奠定理論基礎(chǔ)[21]。
  7  排斥
  雖然對(duì)HLA相合的臍血干細(xì)胞移植而言排斥并不構(gòu)成臨床的主要問(wèn)題,但對(duì)于HLA不合的臍血干細(xì)胞移植,由于跨越的免疫屏障較大,且常采用去除供者T細(xì)胞的方式進(jìn)行移植,排斥就轉(zhuǎn)化為主要矛盾。排斥的機(jī)制一般認(rèn)為是由于殘留的受者T細(xì)胞識(shí)別供者抗原并發(fā)生免疫反應(yīng)所致。供者T細(xì)胞由于可以抑制受者殘存的T細(xì)胞而有促進(jìn)植活之功能。近年對(duì)供者移植物中促進(jìn)植活的不同細(xì)胞成份研究取得一定進(jìn)展。動(dòng)物模型表明,表達(dá)TCRαβ受體的細(xì)胞是促進(jìn)植活的主體細(xì)胞。而表達(dá)TCRγδ的細(xì)胞具有促進(jìn)細(xì)胞植活卻不引起GVHD的功能,可用于HLA不合的移植。CD8+T細(xì)胞同樣對(duì)促進(jìn)植活起重要作用。進(jìn)一步研究顯示,其亞群Tc2是促進(jìn)植活的主體細(xì)胞,且不引起嚴(yán)重GVHD[22~24]。
  總之,異基因臍血造血干細(xì)胞移植是當(dāng)今免疫治療的熱點(diǎn),免疫耐受和免疫反應(yīng)是其核心。隨著對(duì)移植免疫反應(yīng)的細(xì)胞分子機(jī)制的進(jìn)一步深入研究,我們完全有可能在不遠(yuǎn)的將來(lái)建立全新的免疫耐受模式,在受惠于臍血干細(xì)胞移植帶來(lái)的免疫治療的益處的同時(shí)免受其合并癥之苦,并最終跨越HLA不合的免疫屏障,將血液惡性腫瘤的治療推向一個(gè)新的時(shí)代。
  參  考  文  獻(xiàn)
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