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食物過敏研究現(xiàn)狀和進(jìn)展
【摘要】目的 食物過敏一種發(fā)病率較高的免疫性疾病，在我國食物過敏一般人群發(fā)病率為1%-2%，在兒童則為8%，其種類和范圍有增加的趨勢(shì)，食物過敏是伴隨一生的疾病，隨時(shí)都有發(fā)生致命性過敏反應(yīng)得危險(xiǎn)。而且對(duì)過敏反應(yīng)的恐懼心理和對(duì)食物的高選擇性對(duì)患者心理，營養(yǎng)發(fā)育和生活方式產(chǎn)生巨大的負(fù)面影響。所以食物過敏已經(jīng)不僅僅是一個(gè)單純的醫(yī)學(xué)問題，而是成為一種嚴(yán)重的公共健康問題。目前應(yīng)對(duì)食物過敏的措施僅僅局限在避免食過敏食物和對(duì)癥處理，缺乏主動(dòng)地防治措施。對(duì)食物過敏免疫機(jī)制的基礎(chǔ)性研究是解決預(yù)防和治療問題的前提和基石，現(xiàn)就食物過敏的免疫學(xué)基礎(chǔ)研究和臨床研究進(jìn)展做一綜述。【關(guān)鍵詞】食物過敏 機(jī)制 免疫
食物過敏是免疫介導(dǎo)的針對(duì)食物的對(duì)機(jī)體不利性全身性免疫反應(yīng)[1，2，3]，在過敏患者體內(nèi)，特定的食物激發(fā)了免疫系統(tǒng)產(chǎn)生針對(duì)抗原的特異性抗體（IgE）。IgE與組織間隙的肥大細(xì)胞和血液循環(huán)中的嗜堿粒細(xì)胞表面的受體結(jié)合，當(dāng)致敏個(gè)體再次接觸相同抗原時(shí)，抗原與細(xì)胞表面的IgE結(jié)合啟動(dòng)了過敏炎癥性遞質(zhì)的釋放，包括組織胺和多種細(xì)胞因子，這些炎性介質(zhì)引起過敏癥狀[4]。組織胺介導(dǎo)了血管內(nèi)液向組織間隙滲出，同時(shí)引起平滑肌收縮。輕者少量液體滲到皮膚內(nèi)引起尋麻疹或風(fēng)疹，重者大量血管內(nèi)液滲出引起有效循環(huán)血量銳減，出現(xiàn)血壓下降。喉部和氣管平滑肌收縮引起氣道阻塞發(fā)生窒息。肺部平滑肌收縮引起嚴(yán)重哮喘�？菇M胺藥僅僅能夠阻斷低濃度的組織胺，能夠抑制輕型過敏反應(yīng)，如尋麻疹等。由于重度過敏反應(yīng)產(chǎn)生高濃度的組織胺和其它炎性介質(zhì)，所以抗組胺藥遠(yuǎn)不能有效控制重度過敏反應(yīng)，所以最有效治療重度過敏反應(yīng)的方法是應(yīng)用腎上腺素，腎上腺素可以逆轉(zhuǎn)組織胺和其它炎性介質(zhì)的作用，阻斷肥大細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞釋放組織胺和細(xì)胞因子[5，6]。
1 食物過敏原及其與免疫系統(tǒng)相互作用
大多數(shù)已經(jīng)既定的吸入性和食物抗原是水溶性蛋白質(zhì)，然而最近的研究表明，脂質(zhì)和脂質(zhì)碳水化合物能夠引發(fā)免疫和過敏反應(yīng)，脂類食物過敏原還沒有被確認(rèn)。研究發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)和糖脂能夠激活免疫系統(tǒng)[7]。CD4+T細(xì)胞是T淋巴細(xì)胞的主要亞型，是循環(huán)于外周血中的T輔助細(xì)胞，最近的研究表明中重度持續(xù)性哮喘的患者其肺內(nèi)的CD4+T細(xì)胞不是常規(guī)的CD4+T細(xì)胞，而是一種叫自然殺傷T細(xì)胞（NKT）。NKT參與了針對(duì)感染病原體的免疫應(yīng)答反應(yīng)，用小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)NKT與哮喘的發(fā)生發(fā)展有關(guān)[8]。NKT細(xì)胞占外周T細(xì)胞的比例不到1%，能被一種表達(dá)于抗原提呈細(xì)胞（APC）表面的特異性蛋白質(zhì)(CD1d)激活，APC能夠?qū)⒅|(zhì)和糖脂呈遞給免疫系統(tǒng)。最近的研究表明醣脂類抗原與NKT細(xì)胞在食物過敏的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用[9]。
有研究觀察到急性哮喘發(fā)作期哮喘患兒CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞明顯低于同齡對(duì)照組,同時(shí)FOXP3和細(xì)胞因子信號(hào)抑制因子1( SOCS1)表達(dá)也顯著下調(diào)。表明在哮喘發(fā)病機(jī)制中,除了Th1/Th2平衡以外,CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞也起到明顯作用[10]。哮喘患兒的SOCS/SOCS5表達(dá)失衡,可能與存在的Th1/Th2失衡有關(guān)[11]。對(duì)食物過敏的嬰兒進(jìn)行飲食排除治療,不能阻斷食物過敏的免疫進(jìn)程和預(yù)防其他過敏性疾病的發(fā)生。低抗原配方奶粉可降低有過敏家族史的嬰兒過敏的發(fā)生、減輕過敏癥狀。
結(jié)構(gòu)學(xué)的研究為深入理解食物過敏原與IgE的相互作用提供了有效途徑，抗體的可識(shí)別結(jié)構(gòu)叫抗原決定簇，食物抗原決定簇可分為線狀抗原決定簇和構(gòu)象的抗原決定簇，重要的問題是免疫系統(tǒng)如何感觸這些不同結(jié)構(gòu)的抗原決定簇，研究發(fā)現(xiàn)那些對(duì)牛奶和蛋類持續(xù)性過敏的人其IgE抗體主要識(shí)別線狀抗原決定簇，而那些短暫過敏的人識(shí)別更高比例的構(gòu)象抗原決定簇，抗原決定簇選擇的分析提高了對(duì)食物過敏反應(yīng)類型的預(yù)測(cè)能力，為探討防治食物過敏新途徑提供了方向。
2 食物過敏動(dòng)物模型和胃腸免疫
由于通過口攝入過敏原難以誘導(dǎo)IgE抗體，所以構(gòu)建食物過敏鼠模型是一個(gè)科研難題。最近幾年，國外的學(xué)者已經(jīng)開發(fā)出一些人食物過敏小鼠模型并誘導(dǎo)出相關(guān)綜合癥，如嗜酸粒細(xì)胞胃腸炎。雖然嚙齒目動(dòng)物食物過敏模型不能模擬所有人類食物過敏的特點(diǎn)，但一些新的模型也展示出人類食物過敏疾病的重要特征。食物過敏動(dòng)物模型對(duì)評(píng)價(jià)新的食物過敏防治方法，研究食物過敏分子與細(xì)胞學(xué)機(jī)制具有重要意義。
胃腸免疫研究揭示人類對(duì)食物正常的反應(yīng)是“經(jīng)口耐受”，經(jīng)口耐受是在胃腸道微生物菌叢和胃腸道免疫細(xì)胞之間建立并維持的一種免疫無反應(yīng)穩(wěn)態(tài)。最新的觀點(diǎn)認(rèn)為：胃腸道微生物和它們的產(chǎn)物激活天然免疫系統(tǒng)所產(chǎn)生的信號(hào)強(qiáng)烈地抑制了對(duì)食物的過敏反應(yīng)。這種抑制信號(hào)對(duì)維持“經(jīng)口耐受”發(fā)揮重要作用[12]。
食物過敏動(dòng)物模型的建立重點(diǎn)在以下幾個(gè)方面：第一 食物抗原的暴露途徑；第二 胃腸道免疫反應(yīng)機(jī)制；第三 黏膜屏障在誘導(dǎo)，維持或喪失“經(jīng)口耐受”方面的作用。
3 用動(dòng)物模型進(jìn)行亞臨床研究
用小鼠和大動(dòng)物模型研究的一種新免疫治療方法是應(yīng)用一種嵌合融合蛋白，由人的另一種免疫球蛋白IgG的一部分與主要貓抗原（Feld1）融合。最近關(guān)于信號(hào)通道的研究發(fā)現(xiàn)這種嵌合融合蛋白可以下調(diào)IgE 介導(dǎo)的免疫反應(yīng)[13]。在人源化小鼠模型中，通過直腸使用這種嵌合融合蛋白可以有效阻斷針對(duì)Feld1抗原的皮膚和全身反應(yīng)。用小鼠模型研究的另一種途徑是細(xì)菌工程技術(shù)生產(chǎn)重組和調(diào)節(jié)的花生蛋白，這種調(diào)節(jié)后的花生蛋白誘發(fā)過敏反應(yīng)的作用被大大降低。用熱滅活法滅活這些細(xì)菌，然后通過直腸給實(shí)驗(yàn)小鼠使用，可以有效抑制花生蛋白誘導(dǎo)的過敏反應(yīng)[14，15]，研究發(fā)現(xiàn)IgG也參與介導(dǎo)過敏反應(yīng) [16]。
4 食物過敏全身性反應(yīng)的流行病學(xué)分析
目前關(guān)于嚴(yán)重性食物過敏反應(yīng)的預(yù)測(cè)性因素研究相對(duì)較少，那些只需要極低劑量食物就能誘發(fā)食物過敏反應(yīng)的個(gè)體，其發(fā)生嚴(yán)重全身性食物過敏反應(yīng)的危險(xiǎn)性顯著增加。然而決定這些閾值的準(zhǔn)確的生物學(xué)反應(yīng)尚不明確。高水平IgE滴度只能預(yù)測(cè)一旦暴露于特定食物后發(fā)生食物過敏反應(yīng)的可能性，不能預(yù)測(cè)其嚴(yán)重程度[17]。最近關(guān)于食物過敏反應(yīng)臨床嚴(yán)重性相關(guān)性的研究將重點(diǎn)放在對(duì)臨床有用生物標(biāo)記物的研究。用于預(yù)測(cè)食物過敏反應(yīng)嚴(yán)重程度。另一個(gè)最新的發(fā)現(xiàn)是血小板激活因子乙酰水解酶(PAF-AH)的血清水平與針對(duì)花生引起的食物過敏反應(yīng)嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)[18]。
5 食物過敏遺傳學(xué)研究
人類基因組項(xiàng)目的完成為從基因水平研究食物過敏反應(yīng)提供了前提，最近的一個(gè)研究發(fā)現(xiàn)一種維持皮膚和黏膜屏障功能的蛋白質(zhì)叫做中間絲相關(guān)蛋白（filaggrin）[19]，filaggrin在遺傳變化性和過敏紊亂的關(guān)系上扮有重要角色。遺傳性過敏性皮炎與filaggrin基因功能喪失有密切關(guān)系，filaggrin與食物過敏的關(guān)系正在受到高度關(guān)注和深入研究�，F(xiàn)在對(duì)filaggrin與食物過敏反應(yīng)的關(guān)系尚不十分清楚。最近研究發(fā)現(xiàn)過敏性皮炎和對(duì)物過敏的人，其編碼serine protease inhibitor Krazal type 5 (SPINK5).的基因發(fā)生了變異，和filaggrin的作用相仿，SPINK5 對(duì)皮膚屏障的維持發(fā)揮重要作用[20,21,22 ]。
6 食物過敏的預(yù)防和治療
最近的研究發(fā)現(xiàn)患有過敏性鼻炎的兒童用空氣傳播的抗原治療后能夠預(yù)防或延遲哮喘的發(fā)作；在兒童早期高強(qiáng)度接觸狗和貓抗原能夠減緩過敏的發(fā)展，這種現(xiàn)象可能是由于狗和貓抗原和寵物所攜帶的微生物所產(chǎn)生的產(chǎn)物，如內(nèi)毒素等介導(dǎo)所致。內(nèi)毒素是一種潛在的天然免疫激活劑，其作用可誘導(dǎo)產(chǎn)生對(duì)過敏原的耐受[23]。有學(xué)者提出了“衛(wèi)生假說（hygiene hypothesis）”的理論，即高頻度和動(dòng)物接觸可誘導(dǎo)機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生對(duì)動(dòng)物過敏抗原和動(dòng)物所攜帶微生物的免疫耐受，從而誘導(dǎo)產(chǎn)生針對(duì)相關(guān)過敏原的無過敏狀態(tài)。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)年幼時(shí)早期接觸核桃可以顯著降低對(duì)核桃過敏的發(fā)生率，核桃過敏的反應(yīng)程度與核桃的食前加工方法有關(guān)。高溫處理可以改變抗原結(jié)構(gòu)，增加過敏危險(xiǎn)性[24]。目前文獻(xiàn)認(rèn)為，幼年早期高濃度與過敏原接觸可以抑制針對(duì)過敏原的IgE抗體產(chǎn)生。
關(guān)于食物過敏的治療有多種途徑，第一種策略是降低IgE水平和下調(diào)肥大細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞表面的受體表達(dá)水平，應(yīng)用單克隆抗體可以實(shí)現(xiàn)此目的。Omalizumab（olizumab,rhuMAb E25,Xolair）是一種重組人源型抗IgE的單克隆抗體,它能與游離IgE鍵合,阻止游離IgE與細(xì)胞表面特征性受體的鍵合,從而阻止免疫介質(zhì)的釋放[25 28]。
與空氣傳播的過敏原和昆蟲毒液過敏原相比較，皮下注射食物過敏原存在著重度過敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，所以探索新的脫敏免疫治療途徑成為關(guān)鍵問題，可能的途徑有通過粘膜，通過粘膜途徑（口腔舌下，經(jīng)直腸粘膜吸收）應(yīng)用過敏原性刺激可以誘導(dǎo)針對(duì)過敏原性的免疫無反應(yīng)狀態(tài)。通過化學(xué)調(diào)節(jié)和基因重組技術(shù)調(diào)節(jié)抗原結(jié)構(gòu)，從而降低或消除其過敏原性。應(yīng)用肽鏈片斷而不是用完整的蛋白抗原可以保留其抗原性消除其過敏原性[26]。
此類的脫敏免疫治療最好在抗IgE的單克隆抗體的保障下進(jìn)行[27]。
非特異性治療是指益生菌治療和中草藥治療[29 30]，實(shí)驗(yàn)資料表明患有過敏疾病的嬰幼兒，早期服用益生菌可以預(yù)防或延緩過敏性皮膚炎的發(fā)生[31]。其機(jī)理尚不清楚，可能與刺激天然免疫抑制獲得性免疫有關(guān)。中草藥治療可以阻斷核桃介導(dǎo)的過敏性反應(yīng)，其機(jī)理尚不清楚。 7 結(jié)束語
免疫學(xué)基礎(chǔ)研究的不斷深入揭示了食物過敏的機(jī)制，NKT細(xì)胞在食物過敏的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用；高劑量粘膜途徑脫敏療法預(yù)防食物過敏替代皮下途徑；益生菌治療預(yù)防食物過敏受到重視；抗原復(fù)合制劑治療食物過敏可以增加免疫治療的安全性；用化學(xué)調(diào)節(jié)和基因重組技術(shù)改變抗原結(jié)構(gòu)，可以降低或消除其過敏原性，增加安全性；非特異性途徑和特異性途徑結(jié)合可以提高療效增加安全性。
參 考 文 獻(xiàn)
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