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中藥化學(xué)研究思路與方法的探討
【摘要】本文對中藥化學(xué)研究現(xiàn)狀進(jìn)行了簡單的介紹,指出了中藥化學(xué)研究中出現(xiàn)的問題,并對中藥化學(xué)研究思路與方法進(jìn)行了探討。【關(guān)鍵詞】中藥化學(xué) ;研究思路
中藥是我國傳統(tǒng)防治疾病的武器,中醫(yī)中藥在臨床應(yīng)用了幾千年,其療效經(jīng)過了實(shí)踐的檢驗(yàn),并成為世界文化的一朵奇葩。但是由于生產(chǎn)工藝比較落后,質(zhì)量監(jiān)控亟待改進(jìn),特別是中醫(yī)獨(dú)特的哲學(xué)思想使西方人難以理解,成為中醫(yī)藥在全世界進(jìn)一步推廣發(fā)展的嚴(yán)重障礙。另一方面隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的日新月異和人們對生活與健康水平要求的不斷提高,在以科學(xué)技術(shù)和知識(shí)經(jīng)濟(jì)為主體的21世紀(jì),要使我國的傳統(tǒng)中藥以治療藥物的身份堂堂正正地進(jìn)入國際醫(yī)藥的主流市場,加強(qiáng)中藥的基礎(chǔ)性研究,加速中藥的現(xiàn)代化迫在眉睫。由此國家科技部倡導(dǎo)了“中藥現(xiàn)代化科技產(chǎn)業(yè)行動(dòng)”。而中藥化學(xué)正是中藥現(xiàn)代化的基礎(chǔ)和前提,如何研究中藥化學(xué),是我們每個(gè)中藥工作者都認(rèn)真思考的問題。
1中藥化學(xué)研究現(xiàn)狀
近幾十年來,中藥在化學(xué)成分研究方面取得了長足的進(jìn)展,已對500余種常用中藥進(jìn)行過系統(tǒng)的化學(xué)成分研究,發(fā)現(xiàn)了近萬余種化合物[1],其中活性成分600余個(gè),大多數(shù)為生物堿、黃酮、萜類等低極性的化學(xué)成分。從中開發(fā)出了40多種一類新藥[2],如青蒿素、人參皂苷Rg3、川楝素等。近年來對極性較大的成分和水溶性成分如皂甙、鞣質(zhì)、多糖等也進(jìn)行了研究。但由于缺乏合適的藥理篩選模型,加上未能按生物活性導(dǎo)向進(jìn)行分離,致使絕大多數(shù)中藥和復(fù)方的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)尚未闡明,因此對單味中藥和復(fù)方有效成分的研究還未取得真正突破性的進(jìn)展。
2目前在中藥化學(xué)的研究中還存在以下幾個(gè)問題
2.1選題太偏:一部分科研工作者為了避免與他人重復(fù),選擇一些極不常見的甚至根本就沒有藥用價(jià)值的植物進(jìn)行研究,研究成果可能會(huì)有新的發(fā)現(xiàn),但大多數(shù)毫無價(jià)值,至少在醫(yī)藥學(xué)上沒有價(jià)值。中醫(yī)藥是經(jīng)過幾千年實(shí)踐檢驗(yàn)的成果,有療效的藥材才會(huì)流傳下來,療效不確切的、無用的藥材必然會(huì)被淘汰,想從不常用植物中尋找新藥,筆者認(rèn)為是走彎路。
2.2研究目的不明確:中藥化學(xué)研究的目的是為中醫(yī)藥服務(wù)的,而很大一部分中藥化學(xué)工作者,一味的為研究化學(xué)而研究中藥化學(xué),以發(fā)現(xiàn)新化合物為榮,以發(fā)現(xiàn)新化合物的多少來判斷科研水平的高低,而不管其是否具有藥理活性。
2.3水溶性成分的研究較少:大多數(shù)中藥在民間常用水煎方式進(jìn)行口服,然而中藥化學(xué)工作者較少注意進(jìn)行水溶性成分的研究。這主要是因?yàn)樗苄猿煞执蠖嗍且恍└叻肿映煞郑y以分離和鑒定結(jié)構(gòu)所造成的。
2.4不注重復(fù)方的研究:中藥很少以單味藥來運(yùn)用,多以復(fù)方形式在臨床配伍應(yīng)用,但是由于科研難度的較大,目前復(fù)方藥物的研究還是相對比較少見的。
2.5與藥理研究相脫節(jié):這一方面有實(shí)驗(yàn)經(jīng)費(fèi)等客觀條件的限制,另一方面也有研究者自身的思想問題,部分中藥化學(xué)工作者認(rèn)為找得到找不到化學(xué)物質(zhì)是自己的事,有沒有藥理活性是藥理的事,與己無關(guān)。
3如何避免這些問題,筆者認(rèn)為要注意以下幾個(gè)方面
3.1要充分注意利用我國豐富的中草藥資源以及臨床積累的豐富經(jīng)驗(yàn)。這是我們的一個(gè)優(yōu)勢,我們篩選新藥要比西方盲目的篩選有針對性。我們參考中醫(yī)藥理論不只是看中藥的功能主治,還要看它的煎煮服用方法、配伍應(yīng)用、采收加工炮制等,這樣可以使我們少走許多彎路。如青蒿素的發(fā)現(xiàn)就是得益于傳統(tǒng)中醫(yī)藥學(xué)的典型例子。我國自1967年起篩選治療瘧疾的中草藥三千二百多種(包括青蒿,但未成功),均未獲滿意結(jié)果。1969年中國中醫(yī)研究院中藥研究所接受抗瘧新藥研究的任務(wù),命屠呦呦任課題組長,她以繼承發(fā)揚(yáng)祖國醫(yī)藥學(xué)為指導(dǎo)思想,從系統(tǒng)收集整理歷代醫(yī)籍本草入手整理出一冊以640余種為主的方藥集。在此基礎(chǔ)上,以鼠瘧、猴瘧為動(dòng)物模型,篩選200多個(gè)方藥,屢經(jīng)失敗,經(jīng)用現(xiàn)代方法結(jié)合古代用藥經(jīng)驗(yàn),特別結(jié)合東晉葛洪《肘后備急方》青蒿“青蒿一把絞汁服,可以治瘧”記載,考慮可能有溫度、酶解等影響因素問題,反復(fù)改進(jìn)提取方法,終于1971年10月發(fā)現(xiàn)青蒿的中性提取物對鼠瘧、猴瘧有100%的瘧原蟲抑制作用。經(jīng)進(jìn)一步研究分離得到抗瘧有效單體,命名為青蒿素[3]。
3.2研究重點(diǎn)要放在中藥基礎(chǔ)理論的研究上,不要只認(rèn)準(zhǔn)新化合物這條路。對一些中藥原理方面的闡述,意義重大。如烏頭炮制解毒,何首烏炮制后降低瀉下作用等。重視中藥基礎(chǔ)理論的研究,就是要運(yùn)用傳統(tǒng)理論和現(xiàn)代中藥化學(xué)研究方法,開展對中藥的四氣、五味、歸經(jīng)、十八反、十九畏、七情配伍及禁忌等中藥理論研究,提示其內(nèi)在規(guī)律和科學(xué)基礎(chǔ),從而達(dá)到對中藥基礎(chǔ)理論的科學(xué)闡述,最終構(gòu)建現(xiàn)代中藥理論體系。這也是防止中藥現(xiàn)代化向中藥西藥化方向轉(zhuǎn)化的保證。
3.3要與藥理研究工作緊密聯(lián)系。
在現(xiàn)代中藥化學(xué)的研究過程中,從藥材的提取、粗分、細(xì)分、純化到得到單體一直與藥理工作相聯(lián)系,始終對有藥理活性的部分,進(jìn)行深入研究,這樣得到活性成分的機(jī)率才會(huì)增大。否則那些含量甚微又難于分離的活性成分在分離途中極可能丟失,且丟失也難于察覺。與藥理工作緊密聯(lián)系還可以在藥材、有效部位和有效成分等不同化學(xué)層次進(jìn)行綜合評(píng)價(jià),闡明中藥的作用機(jī)理。 3.4重視民族民間藥的研究。研究民族民間藥用資源是我國中藥的寶庫之一,各少數(shù)民族積累了不少天然藥物用藥經(jīng)驗(yàn)。有些民族在其長期的使用中已形成獨(dú)特的理論體系,如藏藥、蒙藥等。民間藥物靠代代口述相傳,經(jīng)過了歷史的考驗(yàn)。一般來說,民族民間藥物,療效確切,且處方較小,從中發(fā)現(xiàn)活性成分或活性部位的機(jī)率很高。3.5注重藥材中微量成分的研究。隨著提取分離及分析技術(shù)的不斷發(fā)展進(jìn)步,一些過去未知的藥材中所含的微量成分被發(fā)現(xiàn),其中不乏具有較強(qiáng)生物活性的成分,如人參和三七中的環(huán)肽,可能是一類新型活性成分。
3.6體內(nèi)活性成分的研究。中藥化學(xué)成分雖然多種多樣,但是當(dāng)作為口服藥物應(yīng)用時(shí),只有那些能被吸收的成分才是活性成分研究的目標(biāo)。將藥材的水或醇提取物給大鼠服用后,收集血清、尿及膽汁樣品,比較投藥前后的化學(xué)物質(zhì)差別。隨后分離純化投藥之后在血清、尿及膽汁樣品中出現(xiàn)的新成分,鑒定它們的結(jié)構(gòu),探討它們的活性,確定中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)。該方法應(yīng)用于中藥復(fù)方的研究,用以明確中藥復(fù)方以何種形式進(jìn)入體內(nèi),進(jìn)入體內(nèi)后如何變化,藥物配伍對血中成分的影響,把握中藥復(fù)方的內(nèi)在實(shí)質(zhì)。
3.7構(gòu)效關(guān)系的研究 構(gòu)效關(guān)系的研究是以活性成分為先導(dǎo)物,合成一系列同類化合物,用適當(dāng)?shù)乃幚砟P秃Y選,分析比較活性與無活性分子的構(gòu)象差異,進(jìn)行構(gòu)效關(guān)系研究。在本學(xué)科中這方面的研究內(nèi)容很少,基礎(chǔ)相對薄弱。近5年來僅有3項(xiàng)相關(guān)研究,即對14種新人參皂苷抗嗎啡成癮的構(gòu)效關(guān)系研究、對黃芩的抗焦慮活性成分及其構(gòu)效關(guān)系研究和對廣西5種抗癌中草藥有效化學(xué)成分及構(gòu)效關(guān)系的研究[4]。一些中醫(yī)藥工作者認(rèn)為,將中藥中提取的有效成分進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾,已經(jīng)不再是中藥。筆者認(rèn)為,做為一項(xiàng)基礎(chǔ)研究,探討中藥活性成分的作用機(jī)理,構(gòu)效關(guān)系的研究是非常必要的。如何研究,如何保持中醫(yī)藥的特色而不備西藥化,還需進(jìn)一步的探討。
3.8加強(qiáng)對復(fù)方藥物的研究。中藥復(fù)方研究是采用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)方法闡明中藥方劑治療作用的物質(zhì)基礎(chǔ)及作用原理,對闡明中醫(yī)藥理論、將中藥方劑推向國際社會(huì)具有重要的意義。對中藥復(fù)方治療作用的物質(zhì)基礎(chǔ)及作用原理依然所知甚少,中藥復(fù)方研究尚未走出一條中醫(yī)藥獨(dú)特的道路。
3.8.1中藥復(fù)方研究目前存在的問題主要是:①目前中藥復(fù)方物質(zhì)基礎(chǔ)研究還過多地集中在尋找與單一藥效作用相關(guān)的單體成分,對復(fù)方多成分共存狀態(tài)下的化學(xué)——藥效相關(guān)性的系統(tǒng)研究并未得到足夠的重視,中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的控制上也多采用測定其中某一單一成分。②中藥復(fù)方的實(shí)驗(yàn)藥理學(xué)研究雖然逐年增加,但絕大多數(shù)也僅限于藥效學(xué)的觀察,而且由于沒有中藥化學(xué)工作者的有效配合,方劑組成多不穩(wěn)定,藥效重現(xiàn)性較差,難以準(zhǔn)確反映復(fù)方的藥理學(xué)作用。
3.8.2對中藥復(fù)方研究的總體思路是:①將中藥復(fù)方作為一個(gè)整體進(jìn)行研究。中藥復(fù)方配伍后的化學(xué)成分并非是單味藥化學(xué)成分的簡單加和,復(fù)方在煎煮過程中有化學(xué)成分含量及種類的變化,如:柴胡和赤芍配伍后,既有成分的增溶現(xiàn)象,又有成分的減弱現(xiàn)象,同時(shí)還有新峰產(chǎn)生[5]。顯然,將單味化學(xué)成分提純,在配伍的方法,不能反應(yīng)中藥復(fù)方的特色。②采用多指標(biāo)活性評(píng)價(jià)體系。中藥復(fù)方采用多途徑、多靶點(diǎn)、整合調(diào)節(jié)機(jī)制發(fā)揮藥效作用。中藥作用的多樣性給活性成分研究帶來了機(jī)遇的同時(shí),也帶來了困難。因此在追蹤分離活性成分過程中,像西方那樣只用單一活性篩選體系追蹤分離得到的活性物質(zhì)很難合理說明中藥的真正作用物質(zhì)基礎(chǔ)。應(yīng)采用多指標(biāo)活性評(píng)價(jià)體系,以便盡快追蹤分離得到目標(biāo)活性成分。③在目標(biāo)活性成分為等劑量條件下進(jìn)行目標(biāo)活性成分、單一藥材及復(fù)方的藥效學(xué)對比,探討復(fù)方的組方依據(jù)及作用原理。④標(biāo)準(zhǔn)處方和標(biāo)準(zhǔn)湯劑的研究,用現(xiàn)代藥理學(xué)手段確認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)湯劑的藥效。中藥復(fù)方多水煎服用,按照制定的標(biāo)準(zhǔn)工藝做成標(biāo)準(zhǔn)湯劑,采用現(xiàn)代藥理學(xué)研究方法正確表達(dá)與確認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)湯劑或其凍干粉的臨床療效。此項(xiàng)工作是整個(gè)中藥研究的前提。⑤采用全成分綜合分析的方法。對中藥化學(xué)成分的研究不能脫離中醫(yī)藥理論,中藥用藥講究整體,是多組分協(xié)同作用。對復(fù)方的研究中藥復(fù)方由多味藥材組成,每種藥材均含有很多化學(xué)成分,這些成分盡管其中一些已被提取、分離和鑒定,但仍有很多是未知的化合物。因而對中藥復(fù)方除了進(jìn)行“有效成分”的研究外,還應(yīng)從全成分綜合分析的方法去認(rèn)識(shí)其作用的化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)。該法也同樣適用于單味藥的研究。
綜上所述,中藥化學(xué)要想取得突破性的進(jìn)展,還任重道遠(yuǎn),需要我們每一位藥學(xué)工作者共同的努力,進(jìn)行多學(xué)科合作,結(jié)合中醫(yī)藥理論,引進(jìn)現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和方法,進(jìn)行長期深入持續(xù)性研究,根深葉茂,厚積薄發(fā),為中藥現(xiàn)代化奠定堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。
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