黏附分子在系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病機制中的作用
關(guān)鍵字： 紅斑狼瘡系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是一種由于機體免疫調(diào)節(jié)紊亂所致的慢性炎癥性疾病。它的發(fā)病機制復(fù)雜，至今仍未完全闡明。SLE患者體內(nèi)有多種自身抗體產(chǎn)生，被認為是B細胞高度活化的表現(xiàn)。這些自身抗體和抗原形成免疫復(fù)合物沉積在關(guān)節(jié)、小血管或腎小球，活化補體，引起炎癥和壞死。目前研究較多的是活化的T細胞輔助B細胞產(chǎn)生多種抗體。其中黏附分子則參與了T、B細胞活化以及T、B細胞之間的相互作用。黏附分子是一類能介導(dǎo)免疫細胞與內(nèi)皮細胞相互作用的糖蛋白分子，它們主要分布于血管內(nèi)皮細胞和各種白細胞表面。在炎癥細胞的滲出、定位中發(fā)揮了重要作用。近來細胞黏附分子在SLE中作用的研究日益受重視，包括從黏附分子探討SLE的發(fā)病機制，黏附分子與病情活動性的判斷，抗黏附分子抗體用于SLE的治療。根據(jù)黏附分子的分子結(jié)構(gòu)和免疫效應(yīng)的不同，可將它們分為3類即免疫球蛋白、選擇素和整合素超家族。本文將逐一介紹它們與SLE的關(guān)系。
1 免疫球蛋白超家族
這類黏附分子均具有與免疫球蛋白相似的分子結(jié)構(gòu)，在體內(nèi)分布較廣泛。在炎癥過程中，對白細胞活化粘附和滲出游走起了重要作用�，F(xiàn)主要討論細胞黏附分子-1(ICAM-1)、血管細胞黏附分子-1(VCAM-1)及ICAM-3和SLE的關(guān)系。
1.1 ICAM-1：ICAM-1即CD54，某些細胞因子(IL-1、TNF-α和IFN)可促進ICAM-1分子表達。ICAM-1作為淋巴細胞功能相關(guān)抗原-1(LFA-1)的配體主要介導(dǎo)白細胞與其他細胞結(jié)合。在炎癥過程中血管內(nèi)皮細胞表達ICAM-1迅速上升，促使淋巴細胞和白細胞向炎癥組織的移行。
SLE患者非皮損處的皮膚活檢顯示內(nèi)皮細胞ICAM-1表達顯著升高，且活動期比靜止期更高［1］。有發(fā)現(xiàn)活動期SLE患者的外周血淋巴細胞中CD20＋細胞上ICAM-1增高，并和CD8＋細胞表達的CD18成正相關(guān)，提示黏附分子可能參與了SLE發(fā)�。�2］。另有報告SLE中B細胞ICAM-1表達顯著升高，且ICAM-1＋B細胞和LFA-1＋T細胞之間有明顯相關(guān)性，這些提示LFA-1、ICAM-1和活化的T、B細胞之間相互作用有關(guān)［3］。Funauchi等［4］用流式細胞儀測量了SLE患者外周血單個核細胞(PBMC)上ICAM-1的表達。結(jié)果表明活動期ICAM-1表達增加，尤其是在CD5－或CD19＋的淋巴細胞和單核細胞上增加更顯著。而且發(fā)現(xiàn)低密度和中等密度的B細胞(活化的B細胞)上ICAM-1的表達高于高密度的B細胞(靜止的B細胞)。
可溶性ICAM-1(sICAM-1)是與ICAM-l同型的蛋白分子，存在于血循環(huán)中。正常人血清sICAM-1水平平均100～200 μg/L，其主要生物學(xué)作用是與細胞膜ICAM-1競爭性結(jié)合白細胞表面相應(yīng)配體，在炎癥細胞浸潤和免疫反應(yīng)中發(fā)揮作用。
SLE血清sICAM-1的水平報道結(jié)果不一。一種是sICAM-1在SLE患者中平均水平高于正常�；顒悠诿黠@高于穩(wěn)定期，說明sICAM-1可以作為SLE活動的參考指標，且sICAM-1與ANA滴度，抗ds-DNA抗體及紅細胞沉降率(ESR)等具有較好的正相關(guān)，而與補體及免疫球蛋白無明顯的相關(guān)［5］；一些SLE患者sICAM-1水平和ESR及sIL-2水平相關(guān)，和皮膚的侵犯也相關(guān)［6］。另一種結(jié)果則無論在活動期或非活動期sICAM-1都無顯著升高，不能反映SLE疾病的活動性［7］。造成以上不同結(jié)果原因還不清楚。
1.2 VCAM-1：VCAM-1是VLA-4的配體，在內(nèi)皮細胞表面可表達，對T細胞粘附到內(nèi)皮細胞起了重要的作用。
Belmont等［1］用免疫組織化學(xué)的方法研究發(fā)現(xiàn)SLE非損傷皮膚內(nèi)皮細胞VCAM-1表達有顯著增高，且活動期高于靜止期，同時E-selectin和ICAM-1也增高且和血清補體C3的裂解產(chǎn)物C3a des Arg的升高相一致，說明在一些SLE中，內(nèi)皮細胞表達黏附分子和補體的過度激活及白細胞聚集引起的血管病變有關(guān)。
正常人血清中可溶性VCAM-1(sVCAM-1)的水平為430～500 ng/ml。目前研究表明SLE患者血清sVCAM-1比正常升高［8］，其水平和SLE的活動性相關(guān)［7］。狼瘡腎炎活動的患者明顯高于非活動患者，所以血清sVCAM-1是狼瘡腎炎活動的又一個指標［8］。Spronk等［9］的實驗結(jié)果為SLE血清sVCAM-1的增高和補體C3呈負相關(guān)，和抗ds-DAN抗體呈正相關(guān)，支持SLE發(fā)病機制中免疫復(fù)合物形成的假說，他們認為血清中sVCAM-1的濃度反映了細胞VCAM-1的表達水平，可推知VCAM-1的上調(diào)在SLE發(fā)病中起了一定作用。除了血清之外，SLE患者腦脊液中sVCAM-1的濃度也顯著升高，提示VCAM-1在SLE的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷中也可能起了一定的作用［10］。
1.3 ICAM-3：ICAM-3即CD50，被認為是LFA-1的第3種配體，它的表達只限于白細胞和內(nèi)皮細胞，也是T細胞活化過程中的重要分子。Pino-Otin等［11］在研究中發(fā)現(xiàn)SLE血清中可溶性ICAM-3(sICAM-3)有升高，在活動期患者尤為顯著。他們還發(fā)現(xiàn)SLE體外外周血淋巴細胞受刺激后表達sICAM-3，表明ICAM-3可作為淋巴細胞激活的標志。進一步實驗發(fā)現(xiàn)sICAM-3分子小于膜表面ICAM-3，前者可能是從細胞膜上裂解而產(chǎn)生的。
2 選擇素超家族
選擇素可介導(dǎo)炎癥起始過程中白細胞在內(nèi)皮上的滾動。選擇素是一種具有特殊結(jié)構(gòu)的穿膜蛋白，現(xiàn)已知選擇素有3種，即表達于白細胞上的L-選擇素(L-selectin)，表達于內(nèi)皮細胞上的E-選擇素(E-selectin)和P-選擇素(P-selectin)。
Sfikakis等［12］用ELISA法對RA、SSc、SLE在不同階段的患者血清的P-selectin、L-selectin和T細胞活化率進行檢測，發(fā)現(xiàn)只有L-selectin升高，且只在SLE中顯著升高，他們還發(fā)現(xiàn)L-selectin和sIL-2R之間有顯著正相關(guān)性。L-selectin在SLE的發(fā)病中可能起了一定作用。
有報道SLE正常皮膚的內(nèi)皮細胞E-selectin的表達顯著，且活動期高于靜止期［1］。對于可溶性E-selectin(sE-selectin)的研究，近幾年的報告多數(shù)結(jié)果為：無論是在活動期還是靜止期，SLE血清sE-selectin的濃度與正常間差異沒有顯著性，不能反應(yīng)SLE疾病的活動性［7，9］。但Carson等［13］研究表明SLE血清sE-selectin水平顯著提高，其他病變?nèi)缬财げ�、結(jié)節(jié)性多動脈炎、巨細胞動脈炎中也升高，但SLE血清平均水平最高，盡管SLE活動和非活動期血清水平無顯著差異，但高水平的選擇素常提示SLE新近發(fā)病或病情活動。由于E-selectin的表達局限于內(nèi)皮細胞，血清sE-selectin的來源是內(nèi)皮細胞表面E-selectin分子的脫落，因此血清sE-selectin的濃度可作為內(nèi)皮細胞活化的標志。有報道在狼瘡腎炎(LN)患者血漿P選擇素水平顯著提高，經(jīng)激素和抗凝藥物治療后，P選擇素明顯下降；P選擇素在腎組織中廣泛表達且在Ⅳ型和Ⅴ型狼瘡腎炎腎小球表達P選擇素水平顯著高于Ⅱ型和Ⅲ型。他們認為P選擇素來源于血小板，而P選擇素介導(dǎo)了腎內(nèi)血小板進一步聚集活化及小管間質(zhì)病變的發(fā)生，故血漿和腎組織中P選擇素水平可能成為判斷LN嚴重程度及預(yù)后的指標［14］。
3 整合素超家族
整合素家族包括由α鏈和β鏈所組成的異二聚體糖蛋白。選擇素參與白細胞粘附于內(nèi)皮的起始階段，而整合素和免疫球蛋白超家族則對穩(wěn)定這種粘附起了重要作用。下面主要討論LFA-1、CD29和αEβ7與SLE的關(guān)系。
LFA-1(CD11a/CDl8)是β2整合素的代表之一。周同等［2］分析了35例SLE患者外周血淋巴細胞(PBLC)的黏附分子表型，結(jié)合淋巴細胞變化對SLE作探討。發(fā)現(xiàn)在SLE活動期CD11a、CD18的表達隨CD4＋細胞的減少而減少，隨CD8＋細胞的增高而增高，CD20＋細胞的CD54＋亦增高，且CD8＋細胞的CD18表達與CD20＋細胞的CD54呈正相關(guān)，提示LFA-1和ICAM-1這一對黏附分子與SLE的發(fā)病有密切關(guān)系，CD8＋細胞的CD18表達和CD4＋、CD45RA＋細胞的變化呈負相關(guān)，似提示黏附分子表達與CD4＋、CD45RA＋等調(diào)節(jié)性T細胞在SLE中有密切聯(lián)系。Kaneko等［3］檢測了54例活動期SLE患者T細胞上CD11a、CD18、HLA-DP及B細胞上ICAM-1的表達，發(fā)現(xiàn)它們的表達均顯著升高。而且LFA-1＋T細胞和HLA-DP＋T細胞之間以及LFA-1＋T細胞和ICAM-1＋B細胞之間有明顯相關(guān)性。提示LFA-1＋T細胞和ICAM-1＋B細胞之間有明顯相關(guān)性，且它們可能參與了SLE的發(fā)病。
CD29為整合素β1鏈，Pallis等［15］發(fā)現(xiàn)SLE的CD29(β1整合素)在CD8＋細胞上的表達顯著提高，且CD29在CD8＋細胞上的表達和血漿IgG有明顯的相關(guān)性，說明在SLE發(fā)病中CD8＋細胞CD29的表達與B細胞的活化有關(guān)。
αEβ7的配體為E-cadhetin，為了探明這種新的黏附分子在SLE發(fā)病中的意義。Pang等［16］研究了25名正常人、31例SLE、7例原發(fā)性干燥綜合征患者外周血淋巴細胞αEβ7的表達，發(fā)現(xiàn)經(jīng)PHA刺激后SLE外周血淋巴細胞αEβ7的表達增高，尤其在CD8＋T細胞上表達明顯高于正常。且αEβ7的表達增加和口腔潰瘍及漿膜炎的出現(xiàn)有關(guān)，表面αEβ7分子增多的T細胞和表達E-cadhetin的HSG上皮細胞(下頜下腺管腺癌細胞系)結(jié)合，這種結(jié)合可以被抗αEβ7的抗體所阻斷。提示這種新的整合素αEβ7的作用增強使得活化的外周血淋巴細胞在特定的組織中滯留，從而引起上皮炎癥。
4 抗黏附分子抗體用于治療SLE的探討
由于黏附分子和SLE的許多發(fā)病環(huán)節(jié)有關(guān)，所以抑制黏附分子的作用可能會起到改善病情的作用。有報道用激素治療后SLE患者皮損表皮細胞ICAM-1的表達減弱，說明激素的治療效果和減少表面黏附分子表達有關(guān)［17］。另據(jù)報道ICAM-1缺乏的狼瘡鼠能延長生存時間和抑制肺部炎癥，這種炎癥抑制作用是由于阻止了白細胞向肺組織的移動，提示阻止ICAM-1的作用可能對抑制SLE患者免疫性炎癥有意義［18］。
近年來有學(xué)者探索用抗黏附分子抗體治療SLE取得了一些進展。Kootstra等［19］發(fā)現(xiàn)抗CD11a和抗CD54抗體對實驗小鼠的狼瘡腎炎有顯著療效。有人報告對MRL/lpr小鼠用抗ICAM-1抗體治療發(fā)現(xiàn)對狼瘡中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的損傷有效，且抗ICAM-1抗體治療組沒有皮膚血管炎而對照組有［20］。提示某些黏附分子的抗體有希望治療人SLE。
綜上所述，多種黏附分子和SLE的發(fā)病密切相關(guān)，它們與SLE中B細胞活化、免疫復(fù)合物的產(chǎn)生、補體的活化以及一些細胞因子的異常都有一定的相關(guān)性，一些可溶性黏附分子在血清中的濃度可反映SLE病情的變化，但每一種黏附分子在SLE發(fā)病中的具體作用及它們與其他致病因素的內(nèi)在聯(lián)系怎樣，仍需進一步研究�？桂じ椒肿涌贵w對狼瘡鼠有較好的療效，則為SLE的治療提供了一種新的療法。
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