GMP附錄生效前計算機化系統(tǒng)合規(guī)整改方案學術論文

　　摘要：國家食品藥品監(jiān)督管理總局頒布了《藥品生產質量管理規(guī)范附錄-計算機化系統(tǒng)》[1]，于2015年12月1日生效執(zhí)行。對于在法規(guī)生效前的計算機化系統(tǒng)合規(guī)步驟如下：計算機化系統(tǒng)分類風險評估[2]；進行差距分析[3]；制定《GMP相關計算機化系統(tǒng)驗證清單》；進行系統(tǒng)驗證；系統(tǒng)整改。本文為法規(guī)生效前的計算機化系統(tǒng)合規(guī)性整改提供一些參考方案。

　　本文關鍵詞：計算機化，附錄，生效，整改方案，系統(tǒng)

　　1 主要定義

　　1.1 簡單系統(tǒng)[4]

　　簡單的計算機化系統(tǒng)往往是非定制的商用成品軟件，這類計算機化系統(tǒng)應用非常廣泛。這類系統(tǒng)沒有存儲功能，記錄分類為紙質記錄，軟件分類為第三類軟件[3]。

　　1.2 復雜系統(tǒng)

　　復雜的計算機化系統(tǒng)應用軟件往往是系統(tǒng)定制軟件或企業(yè)自行開發(fā)的軟件，這類系統(tǒng)具有存儲功能，記錄分類為混合記錄或電子記錄，軟件分類為第三、四或五類軟件[5]。

　　2 整改方案

　　在對法規(guī)生效前的計算機化系統(tǒng)進行差距分析結束后，首先應針對計算機化系統(tǒng)生命周期的各階段要素建立文件體系。計算機化系統(tǒng)的生命周期主要由以下4個階段組成[5]：概念提出，項目實施，系統(tǒng)運行及系統(tǒng)退役。GMP相關的活動主要集中在項目實施，系統(tǒng)運行及系統(tǒng)退役階段。其中項目實施為4個部分組成：計劃，規(guī)范、配置和代碼審核，安裝、調試與驗證，系統(tǒng)交付。

　　2.1 計算機化系統(tǒng)項目實施階段計劃部分整改措施

　　計劃階段需完成初步計算機化系統(tǒng)風險評估，并在風險評估的基礎上進行供應商審計，審計內容包括供應商質量體系，軟件權限設置，審計跟蹤功能，商業(yè)通用軟件出廠測試報告，定制軟件基礎架構證書等。指導文件為《GMP相關計算機化系統(tǒng)供應商管理程序》。

　　2.2 計算機化系統(tǒng)項目實施階段規(guī)范、配置和代碼審核部分整改措施

　　在規(guī)范，配置和代碼審核階段，需對供應商提供的軟件設計規(guī)范、硬件設計規(guī)范、系統(tǒng)功能說明等規(guī)范性文件進行審核，并對商業(yè)通用應用軟件的功能進行審核。指導文件為《GMP相關計算機化系統(tǒng)規(guī)范，配置和代碼審核管理程序》。

　　2.3 計算機化系統(tǒng)項目實施階段安裝、調試與驗證部分整改措施

　　在規(guī)范，配置和代碼審核階段結束后，進入系統(tǒng)安裝，調試與驗證階段，安裝及調試活動的主體是供應商。在安裝及調試結束后，進行關鍵功能風險評估，根據(jù)風險評估中得出的風險優(yōu)先級別項，開展驗證活動。指導文件為《GMP相關計算機化系統(tǒng)驗證管理程序》。在驗證結束后，系統(tǒng)由供應商交付用戶并投入使用。

　　2.4 計算機化系統(tǒng)運行階段整改措施

　　在系統(tǒng)投入運行后，為了保障系統(tǒng)正常運行及數(shù)據(jù)的安全性、有效性及完整性。需進行以下活動：更新系統(tǒng)運行操作及維護保養(yǎng)程序；根據(jù)系統(tǒng)風險評估及驗證文件，編寫系統(tǒng)運行操作及維護保養(yǎng)程序，并根據(jù)程序進行日常操作，系統(tǒng)運行操作文件需包括計算機化系統(tǒng)權限設置，審計跟蹤功能等內容。

　　2.4.1 日常維護

　　對系統(tǒng)的控制需求進行日常維護[2]。具體包括校驗，數(shù)據(jù)安全、備份、歸檔及恢復和審計跟蹤等，指導文件為《GMP相關計算機化系統(tǒng)安全控制管理程序》、 《GMP相關計算機化系統(tǒng)電子數(shù)據(jù)備份、歸檔及恢復管理程序》及《GMP相關計算機化系統(tǒng)校準及審計跟蹤管理程序》。

　　2.4.2 系統(tǒng)異常處理

　　在系統(tǒng)運行中發(fā)生偏離等異常事件時，發(fā)生的偏差都應該在偏差報告中進行匯總并對產生的影響進行評估。對偏差的處理結果最終需由質量保證部負責人批準。為了正確處置偏差，避免偏差的再次發(fā)生，還可制定糾正和預防措施。指導文件為《偏差調查程序》及《糾正預防措施管理程序》。

　　2.4.3 業(yè)務持續(xù)性計劃

　　為了減少突發(fā)事件對系統(tǒng)運行及數(shù)據(jù)的影響，需制定業(yè)務持續(xù)性計劃，以應對各類突發(fā)事件。指導文件為《GMP相關計算機化系統(tǒng)業(yè)務持續(xù)性計劃及災難恢復管理程序》。

　　2.4.4 系統(tǒng)變更

　　在系統(tǒng)運行過程中發(fā)生的變更，其執(zhí)行的流程為：變更申請，變更評估，變更批準和變更執(zhí)行。指導文件為《變更控制管理程序》。

　　2.4.5 系統(tǒng)定期回顧

　　系統(tǒng)運行一段時間后，需定期對系統(tǒng)審計跟蹤記錄、用戶清單、系統(tǒng)驗證狀態(tài)、系統(tǒng)變更、自上次回顧以來發(fā)生的相關事件、系統(tǒng)操作維護程序和數(shù)據(jù)備份等進行回顧。指導文件為《GMP相關計算機化系統(tǒng)定期回顧管理程序》。

　　2.5 計算機化系統(tǒng)退役階段整改措施

　　在計算機化系統(tǒng)退役前，需根據(jù)變更控制管理程序執(zhí)行，按《GMP相關計算機化系統(tǒng)電子數(shù)據(jù)備份、歸檔及恢復管理程序》對數(shù)據(jù)進行備份。退役流程指導文件為《GMP相關計算機化系統(tǒng)定期回顧及退役管理程序》。

　　2.6 整改中需重點關注的控制需求

　　2.6.1 操作系統(tǒng)

　　操作系統(tǒng)為第一類軟件，其安裝的應用程序可完成控制、報警及監(jiān)測等功能。此類系統(tǒng)的管理重點是可保存數(shù)據(jù)及修改時鐘的Windows系統(tǒng)。而建立權限表及進行人員授權是普遍的整改方法。

　　對操作系統(tǒng)，重點是對硬盤中存儲的數(shù)據(jù)及時鐘進行防護。在權限表中可以僅設兩級權限，操作人員具有運行應用程序的權限，而管理員對文件夾及時鐘具有權限。在具體整改時可以將權限表修訂進入系統(tǒng)維護程序或各部門所有法規(guī)生效前的計算機化系統(tǒng)的權限文件中。

　　根據(jù)權限對相應人員授權，授權需填寫申請表。根據(jù)批準的申請表為相應人員建立Windows賬戶，一般要求每個用戶都需有獨立的用戶名和密碼。人員賬戶發(fā)生變化時，需及時刪除失效賬戶。賬戶清單需定期進行回顧。

　　2.6.2 應用程序

　　應用程序指的是第三、四或五類軟件。應用程序的整改重點為3個部分：權限表、人員授權及參數(shù)調用或修改的復核。

　　因應用程序涉及參數(shù)修改及電子數(shù)據(jù)備份，所以一般至少需有三級權限。系統(tǒng)管理員和操作者的主要區(qū)別是操作者僅能進行日常操作維護及數(shù)據(jù)瀏覽而管理員可以有權限分配、設置參數(shù)及備份等的管理權限。而部門負責人需對權限分配，參數(shù)設置及備份進行復核或批準。

　　2.6.3 參數(shù)修改及調用

　　所有系統(tǒng)，即使設置的參數(shù)是固定的，在系統(tǒng)重新運行前也應進行檢查確認。當系統(tǒng)的應用程序輸入或調用參數(shù)時，需進行復核。檢查、確認、修改及復核需有記錄。各級人員需按照各自權限進行操作。

　　需注意的是在法規(guī)生效前的計算機化系統(tǒng)應用程序存在缺陷時，理想的整改方法是對程序進行升級，使其在邏輯功能上滿足規(guī)范要求。在對于簡單設備及以紙質記錄為主記錄的混合記錄的系統(tǒng)，通過制定文件及在紙質記錄上體現(xiàn)關鍵操作的方式，也可達到權限控制及參數(shù)調用或修改的復核要求。

　　2.6.4 電子數(shù)據(jù)備用

　　對于復雜系統(tǒng)而言，可將電子數(shù)據(jù)保存為電子記錄。而對電子記錄的備份的要求包括：備份計劃制定；電子數(shù)據(jù)備份存儲介質的編號管理；備份操作的記錄；備份文件的復核；原始數(shù)據(jù)清除的申請及批準；數(shù)據(jù)恢復申請及批準；備份數(shù)據(jù)清除的申請及批準。

　　2.6.5 審計跟蹤

　　對于以電子記錄為主的混合記錄的系統(tǒng)以及純電子記錄系統(tǒng)，應用系統(tǒng)需生成完整的審計跟蹤功能系統(tǒng)，該功能不得被關閉。審計跟蹤記錄包括：系統(tǒng)關鍵操作（如經修改或調用參數(shù)）的操作人，時間，操作原因，復核人等信息。操作結束后將審計跟蹤記錄打印成紙質記錄，并由專人進行復核，審計跟蹤記錄作為GMP文件進行管理，在保存期限內清晰可讀，并能方便查閱。

　　對于其他系統(tǒng)應在《系統(tǒng)用戶操作日志》中記錄用戶進入、退出，系統(tǒng)使用，參數(shù)修改設定和數(shù)據(jù)打印等情況。需有操作人員及專人復核簽字。

　　3 結語

　　法規(guī)生效前的計算機化系統(tǒng)合規(guī)性整改需基于《分類風險評估表》、《差距分析報告》和《GMP相關計算機化系統(tǒng)驗證清單》等已批準的文件基礎上進行。在根據(jù)差距分析中識別出的缺陷，進行逐項整改時，首選對應用程序進行升級，在邏輯功能上對系統(tǒng)的安全性進行保證。同時，對于紙質記錄及紙質記錄為主記錄的系統(tǒng)，可采用文件及記錄的方式對系統(tǒng)的權限、參數(shù)修改及審計跟蹤進行規(guī)范。

　　參考文獻

　　[1] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局. 藥品生產質量管理規(guī)范附件-計算機化系統(tǒng)[EB/OL]. （2015-05-26） [2016-03-26]. http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0087/120500.html.

　　[2] 鄭茜， 嚴偉民. GMP附錄生效前計算機化系統(tǒng)合規(guī)策略探討[J]. 上海醫(yī)藥， 2016， 37（5）： 69-71.

　　[3] 鄭茜， 李鶯， 嚴偉民. 差距分析法檢查GMP附錄生效前計算機化系統(tǒng)的合規(guī)性[J]. 上海醫(yī)藥， 2016， 37（11）： 78-80.

　　[4] European compliance academy. GMP advisor- the GMP question & answers guide version 01 april 2014[EB/OL].[2015-12-15]. http：//www.gmp-compliance.org/eca_gmpguide.html.

　　[5] International society for pharmaceutical engineering. GMA P5 a risk-based approach to compliant GxP computerised systems[EB/OL]. [2015-12-15]. https：// www2.ispe.org/imis/ISPE/Store/Category_Search_Results. aspx？InitialText=GAMP5.

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