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高血壓與X綜合癥
高血壓與X綜合癥發(fā)布時間： 2003-2-14 作者：
近年，臨床醫(yī)師對高血壓合并代謝紊亂有了進一步認識。內科醫(yī)師治療高血壓時會考慮到其它經常合并存在的糖耐量異常、異常脂蛋白血癥、肥胖、血小板和凝血機制異常等心臟血管疾病的危險因素。糖尿病醫(yī)師對糖尿病的治療也有了很大改變，認為心腦血管疾病是糖尿病病人的主要死亡原因，糾正病人所有的危險因素和單獨控制血糖對降低心腦血管疾病的發(fā)病率和病死率重要得多。
臨床醫(yī)師早已認識到肥胖和Ｋ型糖尿病人存在胰島素抵抗（ＩＲ）。１９８８年Ｒｅａｖｅｎ、ＤｅＦｒｎｚｏ等人發(fā)現部分原發(fā)性高血壓病人存在ＩＲ和高胰島素血病，后者可致一系列上述代謝紊亂和動脈粥樣硬化，命名：“調綜合癥”，后者易與心絞痛合并心電圖缺血改變而冠脈造影正常者（冠心一調綜合征）相混淆，目前多稱前者為ＩＲ綜合征或胰島素抵抗代謝綜合征（ＩＲＭＳ）。
原發(fā)性高血壓病人常伴隨糖、胰島素和脂蛋白代謝異常，有人發(fā)現此現象也見于高血壓病人的第一代親屬中血壓正常者，繼發(fā)性高血壓病人中無此現象。單純降壓治療并不能改善相伴隨的代謝紊亂，相反有的降壓藥還能加重代謝紊亂。
Ｒｅａｖｅｎ估計人群中ＩＲ的患病率約為２５％，在高血壓病人中至少是５０％，他推測ＩＲ高胰島素血癥通過下列機制導致高血壓。
�。薄⒃黾幽I小管對Ｎａ+的再吸收；
�。�、交感神經過度興奮；
�。场㈥栯x子向血管平滑肌細胞內轉移，有利于血管收縮。
４、內皮細胞依賴的血管擴張功能減退；
５、胰島素對血管平滑肌細胞有分裂增殖作用。
�。桑遥停拥陌l(fā)病機制不詳，起初認為ＩＲ引起代價性高胰島素血癥，后者可致一系列代謝紊亂和動脈粥樣硬化，現在許多作者又傾向于ＩＲ是上述代謝紊亂的基礎。 ＩＲ可致高胰島素血癥和交感神經興奮，引起一系列代謝紊亂，后者都是動脈粥樣硬化的獨立危險固子。總之，因果關系不詳，也可能還有一共同的未知基礎
已知胰島素在人體還有許多功能，ＩＲ對不一定出現全面抵抗，可以只表現在胰島素對糖的利用障礙，而其它功能無損，如仍可致腎小管回吸收Ｎａ+增加。交感神經興奮性增加和脂質代謝紊亂。
支持高胰島素血癥可引起高血壓的論點有：
�。�. 持續(xù)給大鼠靜脈注射胰島素可致血壓升高；２．亞型糖尿病合并肥胖、高血壓病人降低胰島素用量可使血壓下降。 ＤｅＦｒｅｎｚｏ（１９９２）在中國報告：從流利病學調查、動物實驗和臨床橫斷面分析認為胰島素本身是冠狀動脈粥樣硬化的重要危險，因此，提出糖尿病人以胰島素治療有害無益。反對者認為：１．狗實驗持久靜脈輸入胰島素不引起高血壓；２．胰島細胞瘤病人和精神病人以前用胰島素休克治療者血中胰島素很高但高血壓并不比正常人多見；３．Ａｎｄｅｒｓｏｎ提出胰島素事實上是一種血管擴張劑。
�。遥澹幔觯澹畹龋ǎ保梗梗叮┨岢觯桑液透咭葝u素血癥必然經過其它通道引起高血壓，強調交感神精興奮是它們之間的橋梁。胖人易同時伴有ＩＲ、高胰島素血癥和交感神經興奮增加，后者可通過尿中兒茶酚胺濃度增加證實。這些都可致高血壓和脂質代謝異常（ＴＧ↑、ＨＤL ，一Ｃ↓、ＬＤＬ一Ｃ↑尤其是小微密ＬＤＬ一Ｃ）。 Ｒｅａｖｅｎ認為胰島細胞瘤病人的胰島素濃度都是短暫升高，他們是原發(fā)性高胰島素血癥，不是繼發(fā)于ＩＲ，前者都有低血糖而后者往往血糖和胰島素整天都高于正常。
高血壓病人易患冠心病與腦卒中，機制尚不完全清楚，有效的治療高血壓能明顯降低腦卒中但不能明顯降低冠心病的發(fā)病率。機制之一是除高血壓外，冠心病尚有其它危險因子，如不兼顧這些因子必然不會得到好的預防效果。
目前對ＩＲＭＳ的因果關系尚不能肯定，不是所有ＩＲ的因果關系尚不能肯定，不是所有ＩＲ病人都有高血壓，也不是所有高血壓病人都有ＩＲ，其相關關系尚待進一步研究。
胰島素抵抗（ＩＲ）的分子生物學基礎
�、蛐吞悄虿〈恚桑业囊粋�極端，牽涉到肝和周圍組織抑制肝生產糖的能力降低，增強糖原再生和降低周圍組織對胰島素的反應（攝取和利用葡萄糖）。由于遺傳的環(huán)境因素胰腺及細胞不能代償以保持正常血糖水平時發(fā)生糖耐量常、糖尿病。
通過家系調查和單合子孿生兄弟調查提示ＩＲ有遺傳特征，是多基因遺傳性疾病受環(huán)境因素影響。分子學研究還在起步階段，正在不斷深入，已知有許多中間分子參與細胞內糖的轉運，有的中間分子也參與其它信息系統(tǒng)，不是胰島素的特異通道。
細胞膜上胰島素受體是一種特異的糖蛋白，是由２個α亞單位和２個β亞單位組成。當胰島素與α亞單位結合后，β亞單位發(fā)生自我磷酸化（ａｒｔｏｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｒｍ）和激活酪氨酸激酶，此后激活細胞內一系列中間分子，ＳＨ２（Ｓｒｃ Ｈｏｍｏ１ｇｙ一２）、ＩＲＳ一１（Ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｃｅｐｆＯｒ ｅｕｌｅｔｒａｔｅ一１）和ＰＩ一３激酶（Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎａｓｉｔａｌ一３Ｋｉｎａｓｅ）等。已葡萄糖進入細胞內要通過葡萄糖轉運者ＧＬＵＴ一４蛋白、后者與上述細胞內信號通路關系尚有待進一步闡明。
細胞分子水平，ＩＲ可能發(fā)生的部位有三：１.葡萄糖轉運效應系統(tǒng)；２．受體本身；３.受體后信號通道。后者已如上述，有待進一步深入，大量研究ＩＲ的精力已經放在：型糖尿病人胰島素受體基因的突變上，已證實有４０多種胰島素受體基因突變。ＩＲ是一種遺遺傳環(huán)境互應結果的表現型，情況復雜，通過對基因組廣泛的篩選，并未發(fā)現”型糖尿病人有一共同的受體基因缺陷，其真實的細胞分子學機制尚不詳。生理學研究發(fā)現衛(wèi)型糖尿病人的脂肪細胞內ＧＬＵＴ一４濃度降低，從：型糖尿病人肌肉細胞部分提純胰島素受體發(fā)現酪氨酸激酶的活力明顯降低。
�。模幔椋睿� Ｍｏｌｌｅｒ（１９９６）通過轉基因小鼠證明胰島素受體功能缺陷可致ＩＲ。他將骨骼肌和心肌細胞激酶缺損的胰島素受體轉移到實驗小鼠使之產生ＩＲ，能明顯降低肌細胞酪氨酸激酶活性，繼而引起下游信號ＩＲＳ一１和ＰＩ一３激酶的活力下降。這些小鼠轉基因后產生ＩＲ、高胰島素血癥、肥胖、糖耐量差和甘油三脂濃度升高，類似調綜合癥病人的臨床表現，但無血壓升高。
不是所有的或大多數ＩＲ病人都存在胰島素受體缺陷致受體酪氨酸激酶時活性降低，因而想到降此以外還有很多其它因素也可以調節(jié)胰島素受體的功能，如絲氨酸、磷酸化可影響胰島素受體的酪氨酸激酶活性；高血糖可以激活蛋白激酶Ｃ（ＰＫＣ）影響絲氨酸磷酸化而降低受體酪氨酸激酶的活性；肥胖者可能通過腫瘤壞死因子一ａ（Ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｎ Ｆａｃｔｏｒ一a 增加ＩＲＳ一１，后者通過反饋可抑制胰島素受體酪氨酸激酶活性。Ｙｏｕｎｇｒｅｎ等（１９９７）報告一種Ｐｌａｓｍａ ｍｅｍ一ｂｒａｎｅ ｓｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ（ＰＣ一１）可以不經過胰島紊受體直接進入細胞內抑制胰島素受體的酪氨酸激酶活性而不影響IGF一１受體（后者利用同一通道）。
如何測定胰島素的敏感性
�。疲澹颍颍幔睿睿椋睿椋ǎ保梗梗福剩瓼 Ｈｙｐｅｒｆ 16： ８９５一９０６復習文選總結了各種測定胰島素抵抗（ＩＲ）和胰島素敏感性（１Ｓ）方法的優(yōu)缺點。認為目前急需一種準確可被重復的方法來測定人體ＩＲ。
�、�.胰島素耐量試驗是最早的在人體內測量IS的方法（１９２９），一次定量注射胰島素后看血糖降低的速率，血糖下降越快，對胰島素越敏感。此試驗胰島素的用量相當大（是藥理劑量而不是生理劑量），血糖消退過程符合多指數而不是單指數過程，主要缺陷是容易引起低血糖神經系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)反應，對糖尿病和老年動脈粥樣硬化者不利。低血糖本身也可致ＩＲ，影響IS。
�、颍葝u素濃度血胰島素濃度越高，ＩＲ越重�？崭购筒秃笱葝u素水平都曾被廣泛用于測定IS，也有人應用空腹血糖調空腹胰島素和它們之間的比例來測定IS，并與正常血糖胰島素鉗夾試驗相比，各家報導變異系數５一２５％不等。無論如何血胰島素水平除決定于ＩＲ外，還有賴于胰島素分泌、分布和分解；影響血糖濃度的因素比 血胰島素更多，如血中其它激素和門靜脈高血糖素水平。
Ⅲ．正常血糖胰島素鉗夾試驗多數作者公認是目前最好的方法（由ＤｅＦｒｏｎｚｏ等１９７９年改良）。基本方法是靜脈輸入外源胰島素后引起急性高胰島素血癥，胰島素開始輸注速度為１２７。６μＵ／ｍ2／ｍｉｎ，１０分鐘后輸注速度減為４０ｖＵ／ｍ2／ｍｉｎ，并維持此速度主實驗結束。胰島素輸入２０分鐘后，血胰島素濃度從１４μＵ／ｍＬ升到１０５＋５ｖＵ／mL，達到穩(wěn)態(tài)。胰島素輸入４分鐘開始輸入葡萄糖，每５分鐘監(jiān)測血糖一次，并調整葡萄糖的輸入速度，將血糖維持在正�？崭顾揭苑乐拱l(fā)生低血糖。血胰島素濃度在５０μＵ／ｍＬ以上時能抑制９０％的肝臟內源性葡萄糖生成，此時主要依賴輸入的外源性葡萄糖將血糖維持在正常水平。所輸外源性葡萄糖的量等于機體在胰島素作用下所處理的葡萄糖。因此，根據輸入葡萄糖的量和血胰島素比值，可以間接了解機體對胰島素的敏感性。實驗過程的血糖、血胰島素濃度及葡萄糖輸入速度見附圖。實驗技術要求高，主要有３類：①２個靜脈通道保持暢通。一條是輸入胰島素和葡萄糖，另一條是頻繁抽血測定血標本。注意后者的血要動脈化，將手保持溫在６０一７０℃。因為胰島素能使組織利用葡萄糖、動靜脈血糖濃度是有差別的，如用普通靜脈血標本來調節(jié)外源葡萄糖的輸入速度則必導致超量輸入葡萄糖，后者可引起高血糖，又將刺激內生胰島素分泌影響實驗結果。②要有好的輸液泵，能細調輸入速度。③能快速測量血糖（３０秒內完成），可在床邊操作，實驗者要經過１０次以上培訓才能熟練。
胰島素輸入一定要按體表面積計算，以免胖人多輸。如何計算ＩＳＩ有不同方法、各家報導不一，有的以公斤體重來計算糖的利用，有的運用去脂體重（Ｆａｔ Ｆｒｅｅ Ｍａｓｓ）來糾正（因為只有瘦肉才能攝取葡萄糖），后者較合理，否則男人的１ＳＩ高于女人。實驗完畢以后仍需監(jiān)測血糖，一段時間內仍有可能致低血糖。有人認為本實驗是非生理性的，但各家報導實驗的變異系數為１０％（也是最小的）。
�、�.口眼葡萄糖耐量試驗（ＯＧＴＴ）同步測定血中胰島素，根據胰島素反應水平或胰島素曲線下面積制斷ＩＲ，是國內外常用方法（我院于１９９０年起也是用此方法）。①ｌｅｔｏｋｙ和Ｒｅａｖｅｎ（１９７４）早已報導，在正常人中相隔４８小時，進行第二次OGTT，其餐后２小時胰島素反應水平明顯不同（差別超過３０％以上）者占５０％。Tedde（１９９５）報導口服葡萄糖產生血胰島素水平高于靜脈輸入等量的葡萄糖。胃抑制多肽（Ｇａｓｔｒｉｃ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｐｏ１ｙｐｅｐｔｉｄｅ ）是最強的腸道促胰島素分泌因子之一。他認為胃抑制多肽的分泌與餐后高胰島素血癥有關，在原發(fā)性高血壓病人中也不例外。
Ｖ．胰島素抑制試驗最初由ｓｈｅｎ和Ｒｅａｖｅｎ1970年提出，經多次改良而成，是一種反鉗夾試驗。靜脈持續(xù)輸人生長抑素（Ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ）２５０ｕｇ／ｈ抑制內生胰島素分泌，同時輸入固定劑量的胰島素和葡萄糖（允許血糖濃度波動），在穩(wěn)定狀態(tài)血糖越高表明高對胰島素的敏感性越差。
本試驗可能不易達到穩(wěn)定狀態(tài)，糖尿病人在血糖達到穩(wěn)定狀態(tài)時血糖濃度可能已超出腎閾出現尿糖，血糖過高還可刺激內生胰島素釋放。對胰島素敏感者可能出現低血糖反應。生長抑素除抑制內生胰素外可能還會抑制其它激素，如胃腸道激素和垂體，都要影響血糖濃度。與正常血糖胰島素鉗夾試驗不同，本試驗的血糖濃度是波動的，可高可低。
�、�.微小模型分析法在靜脈葡萄糖耐量試驗（ＩＶＧＴＴ）時看血糖下降的速率，Ｂｅｒｑｍａｎ1981改良同步測定血中胰島素濃度，根據血糖和胰島素的動態(tài)改變，應用微機計算胰島素敏感性和葡萄糖效應。每次試驗需４小時，抽血化驗２５次，但不需要當即測定血糖。此方法也曾流行一時，因為胰島素反應不穩(wěn)定，以后出現大小劑量外源胰島素改良法（有人認為大劑量外源胰島素有利于抑制內生胰島素分泌，試驗重復性較好）。
缺點：①相對較簡單但仍很復雜，有時可致低血糖反應也影響試驗結果，②試驗要求胰島素反應在基礎水平上逐步上升，對嚴重ＩＲ病人胰島素反應不良者則無法估計胰島素敏感性。③本方法是經驗估計法，從生理學觀點這種推算過于簡單化，有許多地方解釋不通，也容易發(fā)生估計偏倚（ｂｉａｓ），各家報導變異系數在１５～２８％。
�。停铮颍颍椋螅ǎ保梗梗矗﹫髮б葝u素常規(guī)放射免疫測定法缺乏特異性，與前胰島素（Ｐｒｏｉｎｓｕｌｉｎ）發(fā)生交叉反應，因此所得結果常高估了血胰島素濃度。胰島素抵抗病人中前胰島素和胰島素之間的關系尚不祥。 Ｋａｈｎ等（１９９４）認為前胰島素對心血管疾病的危險性比胰島素更重要。
�。校幔铮欤椋螅螅铮菑土曃墨I認為ＩＲ與高血壓、糖尿病和細胞內Ｍｇ++濃度密切相關�；畹募毎麅群停�++較多，血漿Ｍｇ++濃度比較衡定受多種因子控制，其中之一是胰島素。通過體內和體外實驗研究證明胰島素可使Ｍｇ++從細胞外轉入細胞內。細胞內Ｍｇ++還能調節(jié)胰島素的作用，主要是葡萄糖的氧比代謝。酪氨酸激酶是糖降解的限速酶，它的激活也離不開Ｍｇ++。鈉泵活力也需要Ｍｇ++作為輔酶。Ｍｇ++能對銷Ｃａ++對平滑肌細胞的興奮一收縮偶聯作用，使血管擴張。在：型糖尿病和高血壓病人細胞內Ｍ++是下降的，可致血壓升高和ＩＲ，后者可致糖尿病。
從上所述，至今尚沒有完美測定ＩＲ和１Ｓ的方法，影響因素又十分復雜。 Ｈａｎｓｓｏｎ等： Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｅｎｄ ｐｏｉｎｔｓ ｉｎＨｙｐｅｒｔｅｒｓ ＢＩ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ Ｓｕｐｐｌ ２， １９９７． １９９７年３月在法國南部舉行專題討論會，討論心血管疾病的中點和終點（ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ ｖｅｒｓｕs ｅｎｄｐｏｉｎｔｓ）的關系，ｈａｒｄ ｅｎｄｐｏｉｎｔｓ是指心血管疾病的患病率和死亡率，重點放在左心室肥厚、腎功能、大血管病變、血管內皮因于、胰島素抵抗、高血壓等替代終點。與會者一致認為目前科研中所應用的替代終點充滿陷井和不足之處，但是為了節(jié)省時間和金錢不能沒有替代終點。后者應具備以下條件：
①容易測量和定量，既可靠又能被重復，既敏感又特異。
②與所研究疾病存在“劑量一效應”關系。
③從病理生理學觀點替代終點和硬終點明顯相關，有良好的陽性和陰性的預見值。
④容易質控。
⑤對干預措施反應快而準確。
顯而易見，目前測量ＩＲ方法都不能滿足以上要求，因此ＩＲ還能作為替代終點。
�。保梗梗澳隇榱颂剿髦袊l(fā)性高血壓病人是否存在ＩＲ，在研究開始，我們欲選擇單純高血壓病人（不伴有其它代謝異常），但很快發(fā)現難以達到目的，連續(xù)３３例原發(fā)性高血壓病人橫斷面檢查中，單純高血壓病人只有８例，其余２５例都有肥胖、高脂血癥、糖耐量差或：型糖尿病中一種或一種以上的合并癥。
隨即發(fā)現美國Ｓａｎ Ａｎｔｏｎｉｏ的一份類似報告，在２９３０人群中普查發(fā)現高血壓病人２８７例，其中單純高血壓的只有４４例（１５％），其余８５％病人都有一個以上的上述代謝紊亂。上述結果是橫斷面調查而取得的，如果進行前瞻性跟蹤調查則高血壓合并代謝紊亂的數字還要高。
因此，這一組綜合癥在臨床病人中是經常合并存在的，所有這些代謝異常和高血壓都是動脈粥樣化硬化的危險因子，為了防治冠心病、動脈粥樣硬化，應針對所有的代謝異常，否則不能達到防治效果。
�。保梗梗改辏对聡H高血壓聯盟主席Ｊａｙ Ｃｏｈｎ在歐洲心血管會議上提出：不應認為高血壓是一種疾病，高血壓的終點是心腦血管疾病，高血壓是僅諸多心腦血管疾病危險因素之一，單獨治療高血壓不足以預防心血管事件。因此，及早發(fā)現心腦血管功能和結構異常（如內皮功能異常、動脈彈性和動脈壁的增厚），及時防治疾病進展十分重要的。
�。粒欤妫铮颍� ＦＰ（澳大利亞醫(yī)學雜志編者按）：至今很遺憾全世界尚不能在出現癥狀以前以簡單實用的方法預測ＩＲ。澳大利亞人群中ＩＲ患病率不詳，雖然平估為２０～３０％，但ＢＭＩ＞２５ｋgｍ２，男性４８％，女性２５％；血脂異常，男性２０％，女性６％；高血壓則高達２５％；糖耐量差５～８％。醫(yī)師們的責任是使（Ｄｅａｄlｙ ｑｕａｒｔｅｔ）死亡的四重唱變成（ａｗｅｓｏｍｅ ｆＯｕｒｓｏｍｅ）可怕的四重唱。雖然目前不易預測ＩＲ，但是改變不良生活習慣、戒煙、控制飲酒、減肥、適當的體育鍛煉，能明顯改善ＩＲ，降低心血管疾病的危險性是基礎，又便宜。降低血壓治療需考慮血脂和血糖異常，盡量減少利尿劑和β阻滯劑的用量。血脂、血糖異常應首先考慮非藥物治療，必要時可選用有效的降脂降糖藥。
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