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亞低溫在急性呼吸窘迫綜合征治療中的應(yīng)用前景探討
亞低溫在急性呼吸窘迫綜合征治療中的應(yīng)用前景探討發(fā)布時(shí)間： 2003-12-28 作者：王學(xué)敏 徐惠芳
自1967年Ashbaugh首次描述急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）以來，國(guó)內(nèi) 外對(duì)其流行病學(xué)和發(fā)病機(jī)制的研究取得了很大的進(jìn)展。由于ARDS病因多樣，發(fā)病機(jī)制尚未完 全闡明，病理生理變化廣泛而復(fù)雜，因此至今尚無特效的治療方法，只是根據(jù)其病理生理改 變和臨床癥狀進(jìn)行針對(duì)性或支持性的治療。目前認(rèn)為，多器官功能障礙綜合征（MODS）是全身 炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）、代償性抗炎反應(yīng)綜合征（CARS）或混合性抗炎反應(yīng)綜合征（MARS）發(fā)展 的結(jié)果。而ARDS實(shí)際上就是MODS在肺部的表現(xiàn)，在此過程中，過度炎癥反應(yīng)激活大量效應(yīng)細(xì) 胞，并釋放炎性介質(zhì)參與了肺損傷。
將亞低溫用于ARDS防治方面的研究還處于起步階段，但已經(jīng)顯示出其可能具有的誘人前景。 ?
1 ARDS病理生理?
ARDS發(fā)病機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，但病變主要分為兩大部分。①呼吸功能障礙：ARDS患者肺泡-毛細(xì)血管間隙水腫，氣體交換功能障礙，同時(shí)殘存的有通氣功能的肺泡大大減少。這 不但造成機(jī)體缺氧，而且為了維持必須的氣體交換，還帶來了與呼吸機(jī)有關(guān)的肺損傷。②肺 部的炎癥反應(yīng)：細(xì)胞因子大量釋放，并通過扳機(jī)樣作用觸發(fā)炎癥介質(zhì)的瀑布樣級(jí)聯(lián)反 應(yīng)。巨噬細(xì)胞產(chǎn)生氧自由基、溶酶體酶等損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞和肺泡上皮細(xì)胞，而且還產(chǎn)生 細(xì)胞因子，促使大量中性粒細(xì)胞（PMN）向肺組織微血管內(nèi)聚集�；罨腜MN黏附在血管內(nèi)皮細(xì) 胞表面，并引起呼吸爆發(fā)，釋放氧自由基、蛋白溶解酶、花生四烯酸代謝產(chǎn)物等損傷肺血管 內(nèi)皮細(xì)胞，還可通過誘導(dǎo)釋放炎性介質(zhì)，激活補(bǔ)體、凝血和纖溶系統(tǒng)等。此外，凝血和纖溶 功能紊亂致微栓子形成，通過多種機(jī)制引起肺泡毛細(xì)血管損傷，肺毛細(xì)血管通透性增加，肺 泡上皮細(xì)胞和肺血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡也參與ARDS的發(fā)病。?
2 亞低溫抗炎機(jī)制?
亞低溫保護(hù)作用并不僅限于降低機(jī)體代謝，還通過多種機(jī)制減輕缺血-再灌注或 創(chuàng)傷后的繼發(fā)性損傷，如氧供需失衡、氧化反應(yīng)、細(xì)胞凋亡、興奮性氨基酸釋放、腦水腫、 血-腦脊液屏障受損、白三烯生成、顱內(nèi)高壓、炎性因子釋放以及PMN聚集等? 〔1〕。目前在低溫保護(hù)作用機(jī)制方面已經(jīng)進(jìn)行了大量廣泛而深入的研究，這些成果加 深了我們對(duì)低溫保護(hù)作用的理解，并為其在臨床上的應(yīng)用提供了理論基礎(chǔ)和新的思路。?
2.1 對(duì)PMN功能的影響：很早以前，人們就發(fā)現(xiàn)腦損傷后損傷組織中有大 量PMN聚集。亞低溫可抑制損傷后PMN浸潤(rùn)從而減輕組織損傷。Maier等〔2〕發(fā)現(xiàn)，創(chuàng) 傷后1小時(shí)的亞低溫可減少PMN 浸潤(rùn)達(dá)75％，2小時(shí)后減低程度為72％。其可能是通過保持血 -腦脊液屏障的完整性或減少相關(guān)炎性因子的釋放來抑制PMN浸潤(rùn)的。亞低溫不 但減少浸潤(rùn)PMN數(shù)量，還抑制其功能。PMN釋放氧自由基的能力與溫度密切相關(guān)，有報(bào)道當(dāng)溫 度從37 ℃降至33 ℃時(shí)，PMN釋放的氧自由基減少4倍〔3〕。Mizuno等〔4〕的 研究顯示，將PMN孵育在35 ℃時(shí)，其吞噬能力顯著提高。作者認(rèn)為抑制神經(jīng)酰胺的合成可能 是亞低溫提高PMN吞噬能力的機(jī)制之一。?
2.2 對(duì)細(xì)胞因子的影響：亞低溫可以顯著地抑制炎癥早期腫瘤壞死因子 -α（TNF-α）的釋放〔5〕和白介素-1β RNA（ IL-1β RNA）表達(dá)〔6〕。Marion等〔7〕發(fā)現(xiàn)在腦創(chuàng)傷后36小 時(shí)，亞低溫組IL-1β含量明顯低于常溫組，且復(fù)溫后差異依然存在。Aibiki等 〔8〕證實(shí)，亞低溫可以抑制腦損傷后IL-6升高，且作用可延續(xù)到復(fù)溫時(shí) 和復(fù)溫后。低溫降低機(jī)體的代謝率，并有可能改變一些酶等蛋白質(zhì)分子的結(jié)構(gòu)，降低其生物 活性，這可能是低溫抑制機(jī)體炎癥因子釋放的機(jī)制之一。?
2.3 對(duì)血管通透性的影響：一般認(rèn)為血管通透性增高是由于內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi) 鈣離子濃度增高導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞收縮所致。另外在病理情況下血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，連接破壞也 可導(dǎo)致通透性增高。近年來發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡亦是原因之一。?
亞低溫可保護(hù)腦損傷、腦缺血后血-腦脊液屏障功能，降低血管通透性，減 少血中有害物質(zhì)進(jìn)入腦組織。氧自由基，特別是-OH可損傷毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞， 增加血-腦脊液屏障通透性。亞低溫可降低腦代謝，抑制所有的酶促反應(yīng)，從而 減少氧自由基產(chǎn)生〔9〕。亞低溫還可顯著減輕腦水腫以及缺血-再灌注 損傷后的腎臟水腫。Maier等〔2〕報(bào)道，創(chuàng)傷后1小時(shí)的亞低溫可減輕腦水腫程 度達(dá)85％。?
2.4 對(duì)凋亡的影響：多種生理刺激、物理?yè)p傷可誘發(fā)凋亡。如TNF-α可直接與靶細(xì)胞上其受體結(jié)合誘發(fā)凋亡，組織缺血本身也可誘發(fā)凋亡。實(shí)驗(yàn)證實(shí)局 部組織60分鐘的低溫（10 ℃）治療可直接阻斷TNF-α誘發(fā)的細(xì)胞凋亡，這可能 與低溫治療恢復(fù)毛細(xì)血管灌流、改善組織缺血有關(guān)。當(dāng)然，也不能排除低溫可干擾TNF-α與其受體結(jié)合而發(fā)揮保護(hù)作用〔10〕。Maier等〔2〕在大鼠腦缺血 模型中發(fā)現(xiàn)，
與正常體溫組比，實(shí)驗(yàn)3日后
1小時(shí)和2小時(shí)的亞低溫可分別減少腦細(xì)胞凋亡達(dá)78％和99％，而30分鐘的亞低溫對(duì)細(xì)胞凋亡 無明顯影響。有研究證實(shí)亞低溫對(duì)于壞死的細(xì)胞無影響，但顯著減少凋亡的細(xì)胞，這提示亞 低溫可特異性地抑制細(xì)胞凋亡。雖然在損傷和缺血的同時(shí)就可能觸發(fā)凋亡，但其死亡過程將 持續(xù)一段時(shí)間，這就為亞低溫阻斷相關(guān)的生化反應(yīng)過程提供了可能〔11〕。?
2.5 對(duì)凝血功能的影響：低溫可增加創(chuàng)傷患者術(shù)中失血量，減少血小板 數(shù) 量，抑制其功能，并提高纖溶酶活性。Gubler等〔12〕發(fā)現(xiàn)，雖然溫度降至35 ℃時(shí) 凝血指標(biāo)已有明顯變化，但只要維持溫度于33 ℃以上，其對(duì)臨床并無顯著影響。許多研究 亦證實(shí)亞低溫并不增加出血傾向，凝血指標(biāo)也接近正常。這些都說明亞低溫對(duì)凝血功能影響 并不大。?
談到亞低溫對(duì)凝血功能影響時(shí)，我們總是習(xí)慣性地把這當(dāng)作副作用之一。然而在某些病理情 況下，這反而可能成為益處。膿毒癥是ARDS最常見的誘因和首位的死因。近年來人們認(rèn)識(shí)到 炎性介質(zhì)可以抑制抗凝物質(zhì)并激活外源性凝血系統(tǒng)，使膿毒癥早期即處于高凝狀態(tài)而發(fā)生纖 維蛋白沉積乃至彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）。因此抗凝成為膿毒癥治療的重要方面。此外ARDS 本身也伴有凝血功能紊亂，肺部大量微栓子形成。?
2.6 其它：Westmann等〔10〕發(fā)現(xiàn)局部低溫可阻斷TNF-α所致的毛細(xì)血管灌流障礙，這可能是低溫抑制PMN聚集，降低毛細(xì)血管阻力所致。低溫 還可抑制血栓素生成，促進(jìn)前列腺素合成從而恢復(fù)微血管灌流，保持組織結(jié)構(gòu)完整性。?
黏附分子可促進(jìn)PMN與內(nèi)皮細(xì)胞黏附。多項(xiàng)研究證實(shí)亞低溫可抑制黏附分子的功能及其在白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞上的表達(dá)，從而減少PMN的浸潤(rùn)〔13〕。?
從以上我們可以看出，亞低溫主要的益處有兩方面：增強(qiáng)機(jī)體對(duì)缺氧的耐受性；抑制過度的 炎癥反應(yīng)。理論上講，對(duì)于那些既有缺血、缺氧病程，又有過度炎癥反應(yīng)的病變，亞低溫恰 恰可以最大限度地發(fā)揮其保護(hù)作用。臨床上這樣的疾病很多，如ARDS、缺血-再 灌注損傷、重癥胰腺炎等。亞低溫在這些疾病中的應(yīng)用前景如何有待進(jìn)一步研究。?
3 亞低溫在ARDS中的應(yīng)用?
亞低溫可降低機(jī)體代謝，減少機(jī)體需氧量，從而減輕肺負(fù)擔(dān)，防止與呼吸機(jī)相關(guān)的肺損傷。 另一方面，亞低溫具有抑制PMN浸潤(rùn)、氧自由基和細(xì)胞因子釋放、細(xì)胞凋亡、血栓形成降低 毛細(xì)血管通透性以及等諸多作用。亞低溫的這些特性，使其在急性肺損傷（ALI）或ARDS治療方面可能具有意 想不到的效果。?
1974年Flachs給一位急性呼吸衰竭（呼衰）患者做體外膜肺治療時(shí)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)溫度意外降到34 ℃時(shí)，患者PaO2上升；當(dāng)溫度恢復(fù)到37 ℃時(shí)，PaO2又下降。作者又將亞低溫應(yīng)用于 其他一些呼吸衰竭患者，成功地使他們避免了使用體外膜式氧合器（ECMO）〔14〕。此 后，又有一些病例報(bào)道對(duì)某些重危癥伴有呼吸功能衰竭患者，當(dāng)常規(guī)的醫(yī)療手段無效時(shí)，醫(yī) 生給患者采用亞低溫治療，患者最終活下來并恢復(fù)了健康。然而，上述這些都只是一些零散 的、無對(duì)照的病例報(bào)道，說服力并不很強(qiáng)。為了驗(yàn)證亞低溫對(duì)呼衰患者的影響，20世紀(jì)90年 代Villar等〔15〕進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性、對(duì)照的臨床實(shí)驗(yàn)，將19位膿毒癥伴發(fā)ARDS患者 隨機(jī)分為2組，一組接受常規(guī)治療，另一組接受常規(guī)治療+亞低溫（32～35 ℃）。結(jié)果顯示 ，亞低溫能夠顯著降低患者的病死率（67％比100％，Ｐ<0.05）、心率、動(dòng)脈-肺泡氧分壓差〔P?（A-a）O?2〕等，而2組間氧耗量無明顯差別， 但低溫組氧攝取量增加。上述結(jié)果說明，對(duì)于膿毒癥伴發(fā)ARDS患者，亞低溫能有效提高患者 氧合能力，降低其病死率。?
改善氧供需平衡是低溫主要保護(hù)機(jī)制之一。但為什么低溫時(shí)機(jī)體氧耗量保持不變，而不是降 低?Gilston曾專門撰文分析這個(gè)問題。他認(rèn)為可能的機(jī)制是：雖然低溫降低了機(jī)體需氧量， 但仍然高于供氧量，故氧耗量不變，但氧債減��；低溫時(shí)皮膚、肌肉的血管收縮，但某些重 要器官血管可能擴(kuò)張，氧耗量增加，此時(shí)總血管阻力不變，總氧耗量不變〔16〕。?
低溫時(shí)感染發(fā)生率能否升高?作者認(rèn)為低溫可抑制內(nèi)毒素刺激所致的機(jī)體過度炎癥反應(yīng)，從 而提高機(jī)體免疫功能，并進(jìn)而增加網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)對(duì)內(nèi)毒素的清除能力。研究報(bào)告，在實(shí)驗(yàn)前 ，2組各有7位患者血培養(yǎng)陽(yáng)性，治療開始后亞低溫組有4位患者很快轉(zhuǎn)陰，而傳統(tǒng)治療 組只有2位患者轉(zhuǎn)陰〔15〕。此外亞低溫對(duì)凝血功能有一定的影響，它可能通過抑制 膿毒癥的高凝狀態(tài)以及抑制ARDS時(shí)肺毛細(xì)血管微栓子形成而發(fā)揮保護(hù)作用。這可能是亞低溫 在一些膿毒癥患者治療中取得成功的機(jī)制之一。?
在以上所有這些實(shí)驗(yàn)中，亞低溫都是在常規(guī)治療手段無效時(shí)作為一種降低機(jī)體代謝措施應(yīng)用 的，其早期應(yīng)用可能效果更加顯著〔16〕。但亞低溫在ARDS中的作用是否僅限于此， 能否抑制ARDS肺部炎癥反應(yīng)而從根本上改變ARDS的病程呢？雖然人們?cè)趤喌蜏貙?duì)ARDS患者氧 供需平衡方面做了部分研究工作，并取得了令人鼓舞的成果，可是在亞低溫對(duì)ARDS肺部炎癥 反應(yīng)的影響方面卻至今未見報(bào)道。雖然從亞低溫特性上推斷其應(yīng)該能夠抑制ARDS肺部的炎癥 反應(yīng)，但實(shí)際效果目前仍是未知數(shù)。?
目前亞低溫對(duì)ARDS影響方面的研究仍處于起步階段，需要解決的問題很多，如對(duì)ARDS肺部炎 癥反應(yīng)的影響，對(duì)感染發(fā)生率的影響，其應(yīng)用的時(shí)機(jī)、方式、持續(xù)時(shí)間，并發(fā)癥，預(yù)后，副 作用的防治等。其在臨床上的實(shí)際應(yīng)用效果還需通過大樣本、多中心的臨床實(shí)驗(yàn)來判斷。在 將來ARDS治療中，綜合運(yùn)用機(jī)械通氣、控制性亞低溫、藥物治療可能將取得較好的療效。?
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