炎癥中質(zhì)子感知G蛋白偶聯(lián)受體的調(diào)節(jié)效果
大多數(shù)GPCRs在不同細胞中執(zhí)行著特定的功能，有些GPCRs能控制細胞增殖，以下是小編搜集整理的一篇探究炎癥中質(zhì)子感知G蛋白偶聯(lián)受體調(diào)節(jié)效果的論文范文，歡迎閱讀參考。
1概述
在炎癥情況下，由于缺氧產(chǎn)生乳酸導(dǎo)致無氧糖酵解，從而產(chǎn)生細胞外酸化[1].有報道在哮喘合并感染的患者中，氣道的pH值維持在5.2到7.1,其嚴(yán)重程度與皮質(zhì)類固醇治療直接相關(guān)[2,3].也有類似的報告，在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、動脈粥樣硬化病變[4]及腫瘤[5]患者的細胞外酸化，可調(diào)節(jié)不同類型的廣泛的促炎和抗炎反應(yīng)過程，從而加劇或改善炎癥及其相關(guān)疾病的發(fā)展[1,3,6,7].炎癥細胞包括巨噬細胞、中性粒細胞和嗜酸性粒細胞等，細胞外酸化誘導(dǎo)炎性細胞表達或產(chǎn)生環(huán)氧酶(COX)、前列腺素(PGs)、細胞因子及趨化因子等。但是，細胞外的質(zhì)子感知的傳感機制很大程度上是未知的。質(zhì)子感知機制的其中之一是質(zhì)子感知能力即瞬時受體電位V1(TRPV1)，它是一種可穿透的鈣離子通道[8-10],另一個質(zhì)子感知家族通道是酸離子通道(ASICs)，包括ASIC1a、ASIC1b、ASIC2a、ASIC2b、ASIC3和ASIC4.ASICs是不依賴電壓通道,主要調(diào)控Na+[11-12].這些質(zhì)子感知通道主要在外周感覺神經(jīng)元和中間神經(jīng)元表達，參與痛覺過敏、突觸可塑性和神經(jīng)損傷的生理和病理生理過程[8,10].因此，在嚴(yán)重的炎性疾病中，如哮喘、關(guān)節(jié)炎、腫瘤等合并感染時，酸中毒引起疼痛和痛覺過敏，主要由質(zhì)子感知通道TRPV1和/或ASICs介導(dǎo)。
總之，質(zhì)子感知受體GPCRs表達是一個廣泛的細胞轉(zhuǎn)換信號，通過heterotrimeric蛋白質(zhì)介導(dǎo)，可以預(yù)期不同的炎癥反應(yīng)表現(xiàn)。
2質(zhì)子感知G蛋白偶聯(lián)受體
最近的研究表明，G蛋白偶聯(lián)受體(GPCRs)包括卵巢癌G蛋白偶聯(lián)受體1(Gprotein-coupledreceptor1,OGR1)、G蛋白偶聯(lián)受體4(Gprotein-coupledreceptor4,GPR4)、T細胞死亡偶聯(lián)基因8(T-celldeath-associatedgene8,TDAG8)和誘導(dǎo)細胞停滯于G2/M期的G蛋白偶聯(lián)受體G2A(fromG2accumulation)等4種受體，統(tǒng)稱為OGR1亞家族受體，通過細胞活動G蛋白[1]參與刺激多種細胞外的質(zhì)子，這種受體家族不僅表達在神經(jīng)元，也表達在非神經(jīng)元細胞。OGR1-familyGPCRsOGR1亞家族的配體包括溶血卵磷脂(lysophosphatidylcholine,LPC)、鞘氨醇磷脂酰膽堿(sphingosylphosphorylcholine,SPC)以及半乳糖苷鞘氨醇(D-galactosyl-β-1,1'sphingosine,psychosine)[1].LPC、SPC及psychosine是體內(nèi)重要的脂質(zhì)小分子，有著廣泛而重要的病理生理作用，LPC可以致動脈粥樣硬化，提高前炎癥分子諸如黏附分子及細胞因子的表達，SPC具有刺激血管新生等重要功能。OGR1亞家族具有對質(zhì)子敏感的特性，而在一些病理條件下，也常常伴隨著組織酸化過程，如在炎癥、缺血和腫瘤組織中，pH可以降低至6.1以下。目前該亞家族的研究領(lǐng)域還相對比較局限，其功能方面的研究還需廣泛而深入的展開。
Ludwig等第一個發(fā)現(xiàn)OGR1和GPR4細胞外質(zhì)子和感知耦合Gq/11和Gs蛋白質(zhì)，分別激活磷脂酶C(PLC)/Ca2+和腺苷酸環(huán)化酶(cAMP)的信號通路，另外一些人也發(fā)現(xiàn)TDAG8同樣感知細胞外的質(zhì)子，激活cAMP的信號通路。因此，OGR1、GPR4和TDAG8通常是與PLC/Ca2+和cAMP信號通道耦合，通過Gq/11蛋白質(zhì)，主要通過Gs-蛋白/cAMP,G12/13-蛋白/Rho和Gq-蛋白/磷脂酶C等信號途徑，介導(dǎo)[Ca2+]動員，激活ERK和Rho,與細胞的遷移和增殖有關(guān)。
OGR1-家族GPCRs在中性或弱酸(pH值6~8)表達是通過組氨酸殘基[1].另一方面，TRPV1感知相對強的酸性環(huán)境(pH值4~5)，通過細胞外谷氨酸通道[9],通過天冬氨酸ASICs感知細胞外環(huán)境(pH值4~7)變化[11],因此，質(zhì)子感知G蛋白偶聯(lián)受體是通過TRPV1和ASICs感知生理或弱酸性pH值來表達的。G2A是通過廣泛的免疫調(diào)節(jié)細胞表達，包括巨噬細胞、單核細胞、中性粒細胞、肥大細胞、T和B淋巴細胞，調(diào)控細胞周期、增殖、免疫及腫瘤形成，這說明在免疫中起著重要的作用。G2A還有一個組氨酸殘基,這似乎說明對質(zhì)子傳感是至關(guān)重要的。然而，與其他3個質(zhì)子感知受體相比，G2A對pH值的敏感性較弱。研究發(fā)現(xiàn)，它們是通過受體的胞外結(jié)構(gòu)域中的組氨酸(His)殘基來識別并接受質(zhì)子的[13].
由于細胞內(nèi)的其他因子與這些受體的'相互作用，OGR1亞家族受體在不同細胞或同一種細胞的不同階段發(fā)揮著不同的作用。Ludwig等[13]認(rèn)為在堿性pH條件下，組氨酸殘基之間的氫鍵能夠穩(wěn)定受體的非活性狀態(tài)，在酸性pH條件下，質(zhì)子對氫鍵的破壞作用能夠誘導(dǎo)受體分子結(jié)構(gòu)向活性構(gòu)象轉(zhuǎn)變，并使之與G蛋白偶聯(lián)以啟動一系列的下游信號反應(yīng)。
3巨噬細胞和中性粒細胞
MA.west與EJ.Hanly證實在腹腔鏡手術(shù)中，在腹部注入二氧化碳可導(dǎo)致手術(shù)創(chuàng)傷減少，因為在腹部注入二氧化碳可減少引起敗血癥的脂多糖(LPS)的產(chǎn)生，從而可降低動物死亡率。腹腔注入二氧化碳或腹膜灌洗酸可增加血清白介素(IL)-10和降低血清腫瘤壞死因子(TNF-α)水平，兩者可調(diào)節(jié)LPS的改變。這些結(jié)果說明腹腔鏡手術(shù)后通過腹膜細胞酸化降低炎癥反應(yīng)發(fā)生。細胞外酸化抑制LPS-induced炎性細胞因子的產(chǎn)生與NF-κB的抑制,證明細胞外有巨噬細胞的表達，細胞內(nèi)及細胞外酸化可減弱炎癥反應(yīng)，然而，確切的酸化抑制炎性細胞因子產(chǎn)生的機制仍然不能明確。
細胞外酸化也已被證明能夠在巨噬細胞中刺激吞噬作用，Park等人發(fā)現(xiàn),酸性環(huán)境可調(diào)節(jié)stabilin-1的表達,因此能提高巨噬細胞噬菌作用的能力。Stabilin-1證實是噬菌作用的受體，參與凋亡和吞噬衰老細胞，吞噬作用與表面分子的表達有關(guān),如CD80和CD86.在巨噬細胞，ASIC1和ASIC3至少部分表達，可能調(diào)節(jié)酸性外環(huán)境刺激內(nèi)吞作用和成熟的巨噬細胞。
Murata等人最近證明，酸性pH值抑制fMLPC5a-inducedO2-的產(chǎn)生，類似于在巨噬細胞、中性粒細胞中TDAG8也表達,酸性pH值增加cAMP的數(shù)量。這些數(shù)據(jù)表明,TDAG8可能部分調(diào)整,細胞外酸化誘導(dǎo)通過cAMP/PKA產(chǎn)生的O2-.因此,TDAG8聯(lián)合抗炎信號通路在巨噬細胞和中性粒細胞中發(fā)揮作用。TDAG8的抗炎作用,在巨噬細胞和中性粒細胞已被證明起著至關(guān)重要的作用。
4結(jié)論
綜上所述，越來越多的證據(jù)表明GPCRs調(diào)節(jié)各種細胞外酸化的炎癥細胞,尤其是G蛋白偶聯(lián)受體家族(包括OGR1、GPR4TDAG8)在生理和病理生理情況下調(diào)節(jié)痛覺感受,突觸可塑性和神經(jīng)損傷。現(xiàn)已證明，某些炎癥反應(yīng)中微環(huán)境的pH值比正常組織低，組織發(fā)生變化使局部組織嚴(yán)重缺氧，造成糖酵解/乳酸代謝增強。在正常的pH下，乳酸是以陰離子形式存在，不能自由擴散通過胞膜，單羧酸轉(zhuǎn)運體以1∶1方式聯(lián)合轉(zhuǎn)運H+和乳酸陰離子，同向轉(zhuǎn)運通過細胞質(zhì)膜后則以相反的順序進行釋放[14,15],這對細胞內(nèi)pH值具有重要調(diào)控作用，能使細胞內(nèi)pH值保持正常，防止酸中毒性細胞凋亡。
大多數(shù)GPCRs在不同細胞中執(zhí)行著特定的功能，有些GPCRs能控制細胞增殖，但是，它們的異常表達使某些組織和細胞惡性轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致炎癥的發(fā)生，炎癥常伴有細胞外質(zhì)子濃度升高，引起局部組織酸化，在這種酸性環(huán)境中，質(zhì)子感知G蛋白偶聯(lián)受體發(fā)揮著重要的作用。4種受體廣泛分布于人各種炎癥組織細胞中，參與炎癥的發(fā)生和發(fā)展等病理過程的調(diào)控。但是炎癥的形成機制非常復(fù)雜，是多種內(nèi)外環(huán)境致病因素下機體穩(wěn)態(tài)失衡所導(dǎo)致的復(fù)雜疾病,所以在繼續(xù)深入研究質(zhì)子感知受體對炎癥作用及其機制的同時,還應(yīng)該注重其他相關(guān)機制,不斷深化炎癥的發(fā)病理論,同時為臨床上治療提供新的靶點。
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