低氧對(duì)部分常見老年病的影響綜述
隨著年齡的增長(zhǎng)，缺血性腦血管病的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，目前已經(jīng)成為威脅老年人生命和健康的最主要疾病之一，以下是小編搜集整理的一篇探究低氧對(duì)部分常見老年病影響的論文范文，供大家閱讀參考。
前言
隨著我國(guó)人口老齡化程度的逐漸加劇，老年病的發(fā)病率也隨之上升，尤其是心腦血管疾病、糖尿病、認(rèn)知功能障礙等疾病越來越常見，這給社會(huì)及家庭造成沉重負(fù)擔(dān)。對(duì)于大血管的狹窄病變，支架、內(nèi)膜剝脫及搭橋手術(shù)是首選治療手段;而對(duì)于容易引起小卒中、認(rèn)知功能障礙和腦白質(zhì)變性等疾病的小血管病變，目前尚缺乏有效的治療手段。統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，心腦血管病80%與組織缺氧缺血相關(guān)，而低氧干預(yù)能夠產(chǎn)生新的組織保護(hù)物質(zhì)，增強(qiáng)低灌注區(qū)域抵抗缺氧、缺血的能力。
"低氧醫(yī)學(xué)"的概念最初為"低氧預(yù)適應(yīng)",由呂國(guó)蔚教授于1963年提出，指的是通過預(yù)先反復(fù)低強(qiáng)度的低氧處理，調(diào)動(dòng)機(jī)體內(nèi)源性的保護(hù)機(jī)制，顯著提升機(jī)體對(duì)后續(xù)的高強(qiáng)度缺氧損傷的抵抗能力，為一些老年病的防治提出一種有別于傳統(tǒng)高濃度氧治療疾病的新思路[1].本文主要綜述了低氧對(duì)部分常見老年病的影響。
1低氧研究與缺血性腦血管病
隨著年齡的增長(zhǎng)，缺血性腦血管病的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，目前已經(jīng)成為威脅老年人生命和健康的最主要疾病之一[2].因此低氧對(duì)缺血性腦血管病的影響是目前醫(yī)學(xué)界研究的熱點(diǎn)之一。一項(xiàng)對(duì)阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)患者的研究顯示，OSAHS引起的低氧血癥可誘發(fā)和加重缺血性腦血管病的發(fā)展，長(zhǎng)期、反復(fù)的低氧刺激可引起紅細(xì)胞生成素(erythropoietin,EPO)增多，紅細(xì)胞生成增多，引起血液粘稠度增加，且低氧引起血管收縮，導(dǎo)致血流減少，進(jìn)一步發(fā)展可引起缺血性腦血管病的發(fā)生[3,4].
然而，也有研究發(fā)現(xiàn)在腦梗死發(fā)生之前反復(fù)給予短時(shí)間的低氧干預(yù)可以減少腦梗死的體積，PoinsatteK對(duì)低氧干預(yù)(氧濃度為8%或11%)處理的小鼠進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過低氧干預(yù)處理后2周給予一側(cè)大腦中動(dòng)脈栓塞60min,其腦梗死體積明顯小于未進(jìn)行低氧干預(yù)的小鼠[5].另有研究發(fā)現(xiàn)對(duì)局部組織采用低氧干預(yù)同樣可以起到對(duì)缺血腦組織的保護(hù)作用，我們之前的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，對(duì)SD大鼠的一側(cè)大腦中動(dòng)脈栓塞人為制造腦缺血模型后，分別于缺血即刻和缺血30分鐘后給予雙側(cè)股動(dòng)脈3個(gè)循環(huán)的10min/10min的閉塞/再通干預(yù)，在腦缺血2小時(shí)后給予22小時(shí)的血流再通，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩種低氧干預(yù)方法均可以明顯減少腦梗死體積，且在腦缺血30分鐘后給予低氧干預(yù)效果更佳，可以使梗死體積減少25%以上[6].對(duì)腦梗死發(fā)生前存在短暫性腦缺血發(fā)作(transientischemiaattack,TIA)的患者來說，每一次TIA發(fā)作相當(dāng)于進(jìn)行了一次原位的低氧干預(yù)，Moncayo對(duì)此類首發(fā)腦梗死患者進(jìn)行臨床分析發(fā)現(xiàn)，缺血癥狀發(fā)作2次且缺血時(shí)間持續(xù)10~20min的TIA發(fā)作可以減輕后續(xù)腦梗死的`體積，有效降低缺血癥狀的嚴(yán)重程度，臨床恢復(fù)時(shí)間縮短，預(yù)后較既往無TIA發(fā)作患者好[7].最近一項(xiàng)有關(guān)低氧腦保護(hù)的臨床隨機(jī)對(duì)照研究顯示，對(duì)顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄患者行雙上肢5個(gè)循環(huán)的5min/5min的缺血/再灌注低氧干預(yù)訓(xùn)練，每天進(jìn)行2次，連續(xù)訓(xùn)練300天后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)低氧訓(xùn)練可將此類患者的腦卒中復(fù)發(fā)率降低18.7%,縮短卒中后的恢復(fù)時(shí)間，采用SPECT、經(jīng)顱多普勒檢查發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)血流灌注明顯優(yōu)于未進(jìn)行低氧訓(xùn)練的患者，可取得滿意的臨床效果[8].另一項(xiàng)關(guān)于低氧腦保護(hù)的大樣本量的前瞻性臨床隨機(jī)對(duì)照研究目前正在進(jìn)行中(ClinicalTrials.
gov,Identifier:NCT01672515)。對(duì)于低氧腦保護(hù)可能的機(jī)制主要從基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)方面給予研究，可能存在于以下幾方面：①低氧干預(yù)可有效降低血腦屏障(bloodbrainbarrier,BBB)的通透性。腦梗死發(fā)生后，BBB最先遭到破壞，可加重腦水腫，有害物質(zhì)容易進(jìn)入腦組織，進(jìn)一步增加腦梗死面積，形成惡性循環(huán)。低氧干預(yù)可通過降低基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP-9)的水平、抑制血管內(nèi)皮層粘連蛋白和纖連蛋白的缺失等途徑有效保護(hù)BBB的完整性，減輕腦水腫，減小梗死體積，保護(hù)缺血腦組織[9,10];②低氧誘導(dǎo)因子-1(hypoxiainduciblefactor-1,HIF-1)可以在缺氧的情況下誘導(dǎo)活化低氧細(xì)胞因子，如EPO、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)等。這些活性物質(zhì)在組織缺氧條件下釋放增多，可有效促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂、新生血管形成及側(cè)枝循環(huán)建立，有效降低細(xì)胞耗氧量，增加缺氧器官的供氧能力，使機(jī)體迅速耐受低氧環(huán)境[11];③增加缺血組織的腦血流量。低氧干預(yù)可以激活蛋白激酶C(proteinkinaseC,PKC)的表達(dá)，同時(shí)抑制性神經(jīng)受體腺苷轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白ENT1(equilibrativenucleosidetransporter1)表達(dá)增多，引起神經(jīng)元細(xì)胞膜超極化或激活PKC,在腦缺血發(fā)生后維持腦血流量及腦保護(hù)重建方面起重要作用[12,13];④抑制細(xì)胞凋亡和壞死。低氧干預(yù)可通過下調(diào)caspase-3,caspase-6,caspase-9和Bax的表達(dá)，上調(diào)Bcl-2的表達(dá)，阻止細(xì)胞凋亡起到腦保護(hù)作用[6,14,15];⑤減輕局部炎癥反應(yīng)。過強(qiáng)的炎癥反應(yīng)可以加重神經(jīng)功能的惡化，而低氧干預(yù)可以抑制髓過氧化物酶、炎癥基因及中性粒細(xì)胞的活性，增加白介素-1β的表達(dá)，減輕炎癥反應(yīng)，起到腦保護(hù)的作用[16,17];⑥其他可能具有保護(hù)作用的因素，如腫瘤壞死因子、熱休克蛋白、抗自由基損傷等也有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[16,18,19].
2低氧研究與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病
從世界范圍看心肌梗死引起的死亡率位居首位，其對(duì)老年人危害更大[20].臨床資料顯示，持續(xù)低氧狀態(tài)可影響脂蛋白受體活性，導(dǎo)致低密度脂蛋白含量增高，其被吞噬細(xì)胞吞噬后，形成泡沫細(xì)胞，加速冠狀血管動(dòng)脈硬化的過程;低氧環(huán)境同樣引起血管收縮，血小板聚集增多，增加循環(huán)阻力，減少心肌供血，導(dǎo)致冠心病發(fā)作[21].同樣，提前的低氧干預(yù)對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病起到保護(hù)作用，心臟低氧保護(hù)的概念由Murry于1986年首次提出，他對(duì)缺血心肌的保護(hù)作用主要體現(xiàn)在可以減小心肌梗死的面積，減少心肌梗死后惡性心率失常的發(fā)生，減慢心臟的能量代謝和減輕心臟超微結(jié)構(gòu)的損傷，他對(duì)豬心臟的冠狀動(dòng)脈進(jìn)行40分鐘的長(zhǎng)時(shí)間栓塞之前對(duì)冠狀動(dòng)脈進(jìn)行了4個(gè)循環(huán)的5min/5min的栓塞/再灌的原位低氧干預(yù)措施，發(fā)現(xiàn)心臟梗死體積較未干預(yù)組明顯減小[22].
另外一項(xiàng)對(duì)狗的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)顯示無論是在栓塞冠狀動(dòng)脈之前還是在栓塞冠狀動(dòng)脈再通之前給予低氧干預(yù)，都能夠有效減輕心肌缺血區(qū)域的水腫，具有心肌保護(hù)的作用[23].AstridDSloth等人對(duì)333例首發(fā)的ST段抬高型急性心肌梗死患者的臨床隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，在患者發(fā)生心肌梗死后盡快給予進(jìn)行雙上肢4個(gè)5min/5min缺血/再灌注循環(huán)的低氧干預(yù)措施，然后對(duì)患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪(最長(zhǎng)4.9年，平均3.8年)，發(fā)現(xiàn)低氧干預(yù)可以明顯改善患者的預(yù)后[24].低氧干預(yù)對(duì)心肌的保護(hù)作用雖得到大家的認(rèn)同，但其確切機(jī)制尚不明確，主要的保護(hù)機(jī)制可能為：①腺苷及其受體在心肌缺血中起重要作用。腺苷可以激活磷脂酶C,進(jìn)而激活PKC,并使K+通道開放，使K+外流增加，同時(shí)抑制Ca+內(nèi)流，減少心肌能量消耗[25];②一氧化氮(NO)和一氧化氮合酶(iNOS)的作用。在梗死發(fā)生后，NO和NOS濃度升高，抑制血小板激活及白細(xì)胞粘附，同時(shí)下調(diào)谷氨酸受體調(diào)控的離子通道，減輕心肌細(xì)胞損傷;NO還能競(jìng)爭(zhēng)性的結(jié)合線粒體電子傳遞鏈上的細(xì)胞色素氧化酶的結(jié)合位點(diǎn)，減少線粒體的耗氧量，從而保護(hù)心肌[26,27].③PKC在心肌缺血中起重要作用。它可激活mitoKATP通道，減輕Ca+超載，促進(jìn)線粒體呼吸和增加能量合成，保證缺血心肌供氧量[28].④環(huán)氧化酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2)在組織缺血時(shí)表達(dá)量升高，COX-2的表達(dá)上調(diào)可進(jìn)一步引起前列腺素水平升高，從而抑制氧自由基、血小板聚集，保護(hù)缺血器官，COX-2在保護(hù)缺血器官的作用方面與NO具有協(xié)同作用[29,30].
3低氧研究與認(rèn)知功能障礙
認(rèn)知功能障礙性疾病對(duì)老年人日常生活質(zhì)量的影響很大。由大腦中動(dòng)脈栓塞引起的癥狀除了運(yùn)動(dòng)、感覺障礙外，還會(huì)有很多老年患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙，對(duì)于此病的研究越來越得到人們的重視[31].國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期慢性間歇低氧可引起小鼠空間學(xué)習(xí)和記憶能力的降低，且學(xué)習(xí)記憶損害程度與低氧暴露時(shí)間呈正相關(guān)，這可能與低氧環(huán)境下海馬神經(jīng)元N-甲基-D-天冬氨酸受體亞單位1(NR1)蛋白表達(dá)的下調(diào)及Caspase-3介導(dǎo)的海馬神經(jīng)元細(xì)胞凋亡的發(fā)生相關(guān)[32,33,34].國(guó)內(nèi)另一項(xiàng)基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，對(duì)雄性Balb/C交系小鼠進(jìn)行4個(gè)周期的低氧訓(xùn)練后，發(fā)現(xiàn)反復(fù)短時(shí)間的低氧干預(yù)對(duì)小鼠短期空間學(xué)習(xí)和記憶能力有一定促進(jìn)作用，可加快小鼠的反應(yīng)時(shí)間[35].另外一項(xiàng)基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)中對(duì)大鼠進(jìn)行一側(cè)的大腦中動(dòng)脈栓塞1小時(shí)后給予3天的血流恢復(fù)，在恢復(fù)血流之前對(duì)大鼠進(jìn)行單側(cè)肢體3個(gè)5min/5min栓塞/再灌的低氧干預(yù)，然后采用水迷宮的方法檢測(cè)大鼠的學(xué)習(xí)和記憶能力，與未進(jìn)行低氧干預(yù)組大鼠比較，發(fā)現(xiàn)局部低氧干預(yù)同樣可以提高大鼠的空間記憶和學(xué)習(xí)能力[36].TaoXu等人對(duì)雙側(cè)頸總動(dòng)脈閉塞后的大鼠進(jìn)行單側(cè)肢體3個(gè)10min/10min栓塞/再灌循環(huán)低氧干預(yù)，得到了低氧干預(yù)對(duì)大鼠的神經(jīng)認(rèn)知功能障礙的恢復(fù)有促進(jìn)作用的結(jié)論[37].這對(duì)低氧干預(yù)防治認(rèn)知功能障礙的臨床研究提供了理論依據(jù)。其保護(hù)機(jī)制可能為：①低氧干預(yù)保護(hù)了腦內(nèi)海馬CA1區(qū)的膽堿能神經(jīng)元，而此部位的神經(jīng)元主要與學(xué)習(xí)和記憶有關(guān)[38].②抑制細(xì)胞凋亡。低氧干預(yù)可上調(diào)Bcl-2的表達(dá)，阻止相關(guān)區(qū)域的細(xì)胞凋亡起到認(rèn)知功能保護(hù)的作用[36].
4低氧研究與糖尿病
糖尿病是一種以血糖代謝紊亂為特征的代謝性疾病，長(zhǎng)期存在可對(duì)身體重要器官，如心、腎、眼造成嚴(yán)重功能損害，低氧與糖尿病的相關(guān)性研究較少且存在爭(zhēng)議。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)對(duì)750例2型糖尿病合并OSAHS的患者的研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者空腹血糖水平與夜間是否存在低氧相關(guān)，夜間低氧患者血糖水平高于夜間無低氧患者，而采用無創(chuàng)通氣治療后可以降低此類患者的晝夜血糖水平[39].田彥明等人通過低壓低氧(模擬5000m高空)方法對(duì)2型糖尿病大鼠進(jìn)行連續(xù)28天的干預(yù)處理，然后對(duì)其進(jìn)行葡萄糖耐量試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)低壓低氧干預(yù)組大鼠的血糖水平較未干預(yù)組低，低氧干預(yù)可以改善糖耐量異常，此保護(hù)可能與低壓低氧改善胰島素抵抗有關(guān)[40].PauloCuryRezende等人的一項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病不影響低氧干預(yù)治療癥狀性冠狀動(dòng)脈狹窄心臟病的治療效果，且低氧干預(yù)能夠改善此類患者的臨床癥狀[41].楊永剛對(duì)急性腦梗死合并2型糖尿病患者研究發(fā)現(xiàn)，腦梗死發(fā)病之前的低氧適應(yīng)對(duì)合并糖尿病的患者的VEGF、MMP-9水平影響不明顯，說明低氧干預(yù)對(duì)腦梗死合并2型糖尿病患者的保護(hù)作用不明顯[42].
同時(shí)國(guó)外多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)高血糖可以降低甚至抵消低氧干預(yù)對(duì)缺血梗死的保護(hù)[43,44].
5低氧研究與肺動(dòng)脈高壓
肺動(dòng)脈高壓是指機(jī)體長(zhǎng)期處于低氧狀態(tài)下，引起肺血管各層膜發(fā)生改變，釋放多重血管收縮因子，導(dǎo)致血管異常收縮、肺血管阻力及肺動(dòng)脈壓力升高，最終導(dǎo)致右心衰竭[45].
其使肺動(dòng)脈壓力升高的機(jī)制有：①當(dāng)機(jī)體處于低氧狀態(tài)時(shí)，肺動(dòng)脈內(nèi)5-HT的表達(dá)量增加，刺激平滑肌細(xì)胞的遷移和細(xì)胞骨架重組，促使血管壁增厚重建[46];②低氧環(huán)境導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞肥大、增生，造成血小板激活和凝集、纖溶系統(tǒng)異常、肺血管通透性增加，最終導(dǎo)致肺動(dòng)脈平滑肌增生[47];③內(nèi)皮細(xì)胞在低氧環(huán)境下，擴(kuò)血管因子釋放減少或失去活性，縮血管因子釋放增多;④低氧促進(jìn)血管外膜成纖維細(xì)胞的增殖，并且成纖維細(xì)胞進(jìn)一步促進(jìn)巨噬細(xì)胞的遷移和粘附，導(dǎo)致肺動(dòng)脈血管重塑[48].
6低氧研究與骨關(guān)節(jié)炎
骨關(guān)節(jié)炎是由于維持關(guān)節(jié)軟骨合成和分解的代謝失衡所致，而代謝的失衡與氧化和抗氧化系統(tǒng)失衡關(guān)系密切，軟骨細(xì)胞功能是在低氧的環(huán)境中發(fā)揮作用。多項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，骨關(guān)節(jié)炎內(nèi)患者關(guān)節(jié)軟骨中的氧濃度降低，HIF-1α和HIF-2α表達(dá)升高，促使軟骨細(xì)胞分泌VEGF,最終誘導(dǎo)血管生長(zhǎng)侵入軟骨引起軟骨細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎發(fā)生[49,50].另有一項(xiàng)基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)對(duì)膠原蛋白誘導(dǎo)大鼠關(guān)節(jié)炎之前給予連續(xù)28天，5小時(shí)/天的低壓低氧(相當(dāng)于3000米高的環(huán)境，PO2=108.8mmHg)處理可以明顯降低大鼠關(guān)節(jié)炎的發(fā)生率，其機(jī)制主要與低壓低氧的干預(yù)可通過下調(diào)HIF-1α和NF-κB的表達(dá)，降低TNF-α和IL-17的表達(dá)而減少炎癥反應(yīng)來保護(hù)關(guān)節(jié)[51].
7低氧研究與高血壓
高血壓是危害老年人的主要疾病之一，其所引起的并發(fā)癥，如腦出血、心衰、腎臟損害等給社會(huì)和家庭帶來沉重負(fù)擔(dān)。一項(xiàng)大鼠的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)由睡眠呼吸暫停引起的低氧血癥可導(dǎo)致血壓升高，并且由此引起的血壓升高可持續(xù)存在[52].臨床研究同樣發(fā)現(xiàn)由睡眠呼吸暫停引起的低氧血癥可以引起血壓持續(xù)升高，且呼吸暫停引起的低氧血癥越嚴(yán)重，其血壓升高越明顯，通過無創(chuàng)氣道正壓通氣改善血氧飽和度后，其血壓可以相應(yīng)減低[53,54].其引起血壓升高的機(jī)制主要為機(jī)體處于間歇性低氧狀態(tài)時(shí)，可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮功能障礙，交感神經(jīng)激活，脂質(zhì)代謝紊亂和氧化應(yīng)激增加，進(jìn)而增加動(dòng)脈血管硬度，導(dǎo)致血壓升高[55].
結(jié)語
多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期低氧環(huán)境對(duì)機(jī)體產(chǎn)生不利影響，而提前的低氧干預(yù)措施對(duì)機(jī)體可能產(chǎn)生有利影響，能夠大大降低后續(xù)長(zhǎng)時(shí)間低氧帶來的損害。低氧醫(yī)學(xué)是基于通過對(duì)機(jī)體的短時(shí)程、非致死性的低氧干預(yù)，激發(fā)機(jī)體內(nèi)源性的保護(hù)機(jī)制對(duì)身體多個(gè)器官起到保護(hù)作用，具有簡(jiǎn)單、無創(chuàng)、成本低、可操作性的優(yōu)點(diǎn)，多個(gè)基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)證實(shí)低氧對(duì)器官的保護(hù)作用，且其對(duì)老年人易患的缺血性血管病、糖尿病、認(rèn)知功能障礙等的防治研究也正在向臨床方面轉(zhuǎn)化，但是其確切的保護(hù)機(jī)制尚缺乏統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)，對(duì)低氧干預(yù)的方式(本綜述一部分研究是由于缺血實(shí)現(xiàn)的低氧干預(yù))、干預(yù)的時(shí)間點(diǎn)及持續(xù)時(shí)間等方面沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，需要從基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)及臨床方面進(jìn)行進(jìn)一步研究。
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