基于氧化應(yīng)激學(xué)說的衰老機(jī)制探究
衰老是機(jī)體健康水平和維持自身內(nèi)穩(wěn)態(tài)能力的退行性改變，下面是小編搜集的一篇關(guān)于氧化應(yīng)激學(xué)說的衰老機(jī)制探究的論文范文，歡迎閱讀查看。
衰老是機(jī)體代謝過程中一個(gè)進(jìn)行性的必然階段，表現(xiàn)為機(jī)體對(duì)環(huán)境的適應(yīng)能力減弱以致喪失。衰老始于機(jī)體發(fā)育成熟并獲得繁殖能力之后，伴隨著機(jī)體老化，組織器官功能逐漸衰退，死亡的概率增加。一般認(rèn)為人的最高壽限大約為120歲[1].衰老是一個(gè)多環(huán)節(jié)的生物學(xué)過程，是多因素共同作用的結(jié)果，其機(jī)制頗為復(fù)雜，涉及到機(jī)體各個(gè)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)與功能的改變。這些改變可以增加生物死亡的概率，同時(shí)也往往伴隨疾病的發(fā)生。目前還沒有一種理論能解釋所有的衰老現(xiàn)象。有關(guān)衰老的理論頗多，如遺傳控制理論、體細(xì)胞突變理論、神經(jīng)內(nèi)分泌理論、免疫理論、生活速率理論、生殖與老化理論以及氧化應(yīng)激理論等。盡管關(guān)于衰老有許多假說不斷被提出，但導(dǎo)致生物體增齡性功能改變和壽命改變的機(jī)制仍不明確[2],其中大多理論都是建立在生物體內(nèi)在衰老重要作用的基礎(chǔ)之上，而環(huán)境因素對(duì)衰老的發(fā)生發(fā)展同樣不容忽視。環(huán)境因素既包括生物體外部環(huán)境也包括生物體內(nèi)部環(huán)境。氧化應(yīng)激理論的提出即是考慮了環(huán)境因素對(duì)衰老的影響。
1955年，在美國(guó)的原子能委員會(huì)中，英國(guó)學(xué)者Dr.Har-man首次提出衰老的自由基理論，并于1956年在《老年》雜志上[3]發(fā)表了題為“衰老：根據(jù)自由基和放射化學(xué)提出的理論”的文章。衰老的自由基理論同時(shí)涵蓋了損傷積累衰老理論和基因程序衰老理論。核心觀點(diǎn)包括以下幾點(diǎn)：①細(xì)胞代謝過程中不斷產(chǎn)生的自由基造成的細(xì)胞損傷是引起機(jī)體衰老的根本原因之一。②造成細(xì)胞損傷的自由基主要是氧自由基，而大部分的活性氧基團(tuán)(ROS)主要由線粒體產(chǎn)生，線粒體作為細(xì)胞呼吸和氧化的中心與衰老密切相關(guān)[4].③在體內(nèi)維持適當(dāng)?shù)目寡趸瘎┖妥杂苫宄齽┛梢匝娱L(zhǎng)壽命和延緩衰老。
1.自由基的概念
自由基，也稱為“游離基”,是化合物的分子由于光熱等外界因素造成共價(jià)鍵發(fā)生斷裂，形成具有不成對(duì)電子的原子或基團(tuán)。它是多種生化反應(yīng)的中間代謝產(chǎn)物，包括超氧陰離子自由基(-O-2)、氫自由基(H-)、氯自由基(Cl-)、甲基自由基(CH3-)、羥自由基(-OH)、羧自由基(ROO-)、一氧化氮自由基(NO-)、硝基自由基(-ONOO-)等。由氧分子(O2)形成的自由基統(tǒng)稱為氧自由基。上述的氧自由基，H2O2,單線態(tài)氧(1O2)和臭氧，統(tǒng)稱為活性氧(ROS),它是外源性氧化劑或細(xì)胞內(nèi)有氧代謝過程中產(chǎn)生的具有很高生物活性的含氧化合物。自由基可導(dǎo)致多種生物大分子的結(jié)構(gòu)改變，其中蛋白質(zhì)的氧化被認(rèn)為是最重要的改變，因?yàn)榈鞍踪|(zhì)扮演著受體、載體、酶、轉(zhuǎn)錄因子、細(xì)胞支架等諸多重要角色。此外，蛋白質(zhì)占細(xì)胞有機(jī)物的主要成分，同時(shí)也是自由基的主要攻擊目標(biāo)。公認(rèn)的蛋白質(zhì)不可逆的氧化修飾便是蛋白質(zhì)的羰基化，自由基攻擊蛋白質(zhì)可導(dǎo)致蛋白質(zhì)的羰基化，進(jìn)而導(dǎo)致蛋白質(zhì)的失活、水解、折疊和交聯(lián)，影響蛋白質(zhì)的功能和機(jī)體代謝，改變對(duì)信號(hào)傳導(dǎo)途經(jīng)的影響及酶的活性，引發(fā)生物學(xué)效應(yīng)，最終導(dǎo)致了衰老以及衰老相關(guān)多種慢性疾病的發(fā)生[5].
2.人體自由基的來源
人體內(nèi)自由基的來源主要有外源性自由基和內(nèi)源性自由基兩類。
2.1外源性自由基外源性自由基主要是從外界環(huán)境中吸收的：①電離輻射(如γ-射線和α-射線、紫外線等)和大氣污染(如煙霧中的氟利昂、臭氧、香煙產(chǎn)生的煙霧、汽車尾氣等)均可使人體內(nèi)產(chǎn)生自由基;②一些藥物如抗結(jié)核藥、硝基化合物、解熱鎮(zhèn)痛藥、類固醇激素等在體內(nèi)也可產(chǎn)生自由基;③其他一些水銀等重金屬離子污染、殺蟲劑毒性與自由基相關(guān)，產(chǎn)業(yè)植物油等在空氣中久置也會(huì)造成自由基含量增加。
2.2內(nèi)源性自由基在機(jī)體代謝過程中會(huì)不斷產(chǎn)生多種自由基，其中以活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)最多。內(nèi)源性自由基主要由線粒體產(chǎn)生，可產(chǎn)生活細(xì)胞內(nèi)90%以上的`自由基，線粒體中自由基濃度最高。機(jī)體中約有1%~4%的氧在線粒體氧化磷酸化生成ATP的過程中轉(zhuǎn)化為活性氧。過氧化物酶體，脂氧合酶，NADPH氧化酶以及細(xì)胞色素P450都是線粒體外ROS的主要來源。此外，一些吞噬細(xì)胞、血紅細(xì)胞、肌紅細(xì)胞也可產(chǎn)生少量的自由基。
3.自由基的防御系統(tǒng)
氧化還原反應(yīng)在細(xì)胞正常的代謝過程中大量發(fā)生，由此產(chǎn)生少量性質(zhì)活潑的氧自由基。在正常條件下，機(jī)體為維持生理平衡會(huì)隨時(shí)通過酶和非酶兩種防御系統(tǒng)清除多余的自由基。體內(nèi)一些天然抗氧化劑如VitA,VitB族，VitC,VitE,β-胡羅卜素、微量元素硒、谷胱甘肽、半胱氨酸等屬于非酶防御系統(tǒng);而超氧化岐化酶(SOD)、過氧化氫酶(CAT)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)、過氧化物酶(POD)、輔酶Q10等屬于酶防御系統(tǒng)，通過酶解作用清除自由基，減輕自由基的損害作用;此外，自由基引起的DNA氧化損傷可以通過脫氧核糖核酸(DNA)修復(fù)系統(tǒng)進(jìn)行修復(fù)，呼吸鏈通過自身的細(xì)胞色素C也可以清除·O2-和H2O2.
4.氧化應(yīng)激
1990年美國(guó)衰老研究學(xué)者Sohal第一次提出了“氧化應(yīng)激”的概念。機(jī)體在遭受有害刺激時(shí)，體內(nèi)活性氧(ROS)產(chǎn)生過多，超出了機(jī)體的清除速度，氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)失衡，過剩的ROS參與細(xì)胞內(nèi)反應(yīng)，引起氧化應(yīng)激。氧化應(yīng)激通過損傷DNA使維持細(xì)胞基本生理功能的基因失去表達(dá)活性，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞衰老[6],從而導(dǎo)致組織損傷[7].
正常的情況下，機(jī)體自由基的產(chǎn)生與自由基防御系統(tǒng)處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)。一旦機(jī)體暴露在有害因素中或者機(jī)體處于疾病和衰老狀態(tài)下，體內(nèi)活性氧自由基會(huì)不斷產(chǎn)生，而此時(shí)機(jī)體清除能力卻明顯下降，不斷產(chǎn)生的活性氧物質(zhì)會(huì)修飾和干涉細(xì)胞蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和DNA,從而引起細(xì)胞大分子的氧化損傷、細(xì)胞的氧化與抗氧化功能失衡，發(fā)生氧化應(yīng)激。氧化應(yīng)激對(duì)機(jī)體的影響有雙重作用：首先，氧化應(yīng)激可參與調(diào)節(jié)細(xì)胞膜的信號(hào)傳導(dǎo)。如氧化應(yīng)激通過影響細(xì)激發(fā)蛋白激酶C和MAP激酶活性作用于分子反應(yīng)、酶的活化、增殖、分化。氧化應(yīng)激引起的凋亡既為分娩準(zhǔn)備出生通道又增強(qiáng)了生物體的防御功能，因此從生理學(xué)角度來說，氧化應(yīng)激是有益的。但是，氧化應(yīng)激導(dǎo)致的氧化損傷的積累又會(huì)造成細(xì)胞損傷及癌癥發(fā)生。
5.氧化應(yīng)激與衰老
在生物體的衰老過程中，機(jī)體組織細(xì)胞不斷產(chǎn)生的自由基逐漸累積，由于自由基反應(yīng)能力較強(qiáng)，可氧化細(xì)胞中的多種物質(zhì)，損傷生物膜，造成蛋白質(zhì)、核酸等大分子交聯(lián)，因而影響其正常功能[3].此后自由基學(xué)說被HelmutSies等發(fā)展為“氧化應(yīng)激假說”,該學(xué)說認(rèn)為衰老過程中機(jī)體抗氧化成分的減少導(dǎo)致清除自由基的能力減弱，進(jìn)而導(dǎo)致生物大分子結(jié)構(gòu)損傷的增齡性累積[8].人體可以被理解成一個(gè)氧化與抗氧化的系統(tǒng)，隨著年齡增加，自由基不斷累積，機(jī)體平衡被打破，傾向氧化，進(jìn)而導(dǎo)致了疾病與衰老。盡管以上學(xué)說存在爭(zhēng)議，但近年來越來越多的研究證實(shí)生物大分子的氧化與癌癥、心腦血管疾病、腎病、糖尿病、帕金森病、阿爾茲海默病等衰老相關(guān)疾病以及衰老本身密切相關(guān)，氧化應(yīng)激即使不是諸多疾病的病因，但至少是一個(gè)重要的危險(xiǎn)因素[9].
5.1氧自由基的累積隨著年齡的增長(zhǎng)，線粒體內(nèi)的ROS也會(huì)隨之不斷累積增加。①線粒體電子傳遞鏈活性下降。線粒體呼吸鏈復(fù)合物隨著年齡增長(zhǎng)其活性會(huì)隨之下降，尤其是復(fù)合體Ⅰ，Ⅲ，Ⅳ活性下降顯著，導(dǎo)致電子傳遞受阻，氧不能被有效利用，氧自由基大量產(chǎn)生[10].②伴隨年齡增長(zhǎng)，線粒體的基因表達(dá)水平下降，衰老個(gè)體中缺乏代償機(jī)制，無法通過增加包括電子傳遞鏈在內(nèi)的蛋白質(zhì)表達(dá)水平來維持生長(zhǎng)需要，導(dǎo)致細(xì)胞出現(xiàn)衰老[11].另一方面，氧化產(chǎn)物的積累使得線粒體DNA(mtDNA)的缺失突變不斷聚集，從而嚴(yán)重影響mtDNA重要功能，呼吸鏈復(fù)合物活性進(jìn)一步降低，ROS持續(xù)升高，ATP合成減少。③線粒體內(nèi)抗氧化酶活性也會(huì)隨著年齡增長(zhǎng)而不斷下降[12].
5.2氧自由基在衰老中的作用①損傷生物膜：氧自由基能引起生物膜脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，使其中的不飽和脂肪酸發(fā)生過氧化，生物膜結(jié)構(gòu)被破壞，功能受損，細(xì)胞器發(fā)生功能障礙。在此過程中產(chǎn)生的脂質(zhì)過氧化物發(fā)生降解產(chǎn)生丙二醛，它可與氨基酸、核酸等形成脂褐素，使生物分子內(nèi)部或之間發(fā)生交聯(lián)，DNA復(fù)制出現(xiàn)錯(cuò)誤，從而引起細(xì)胞變性壞死、機(jī)體衰老。②損傷蛋白質(zhì)：氧自由基能夠直接氧化破壞蛋白質(zhì)，引起酶蛋白失活;產(chǎn)生異質(zhì)性蛋白質(zhì)引起自身免疫反應(yīng);改變機(jī)體組織結(jié)構(gòu)蛋白的理化性質(zhì)，減少血液組織間的交換加速組織器官衰老退化;引起核酸的氧化和交聯(lián)，遺傳信息不能被正常轉(zhuǎn)錄和翻譯，因此蛋白質(zhì)的表達(dá)降低或者會(huì)有突變蛋白產(chǎn)生。③mtDNA氧化損傷：由于mtDNA是裸露的，缺乏修復(fù)系統(tǒng)，位置靠近自由基的產(chǎn)生部位，更易受到氧化損傷。且由于mtDNA無非編碼區(qū)，在轉(zhuǎn)錄過程中，氧化損傷造成的突變會(huì)全部被轉(zhuǎn)錄，損傷因此累積。
5.3氧化應(yīng)激引起細(xì)胞衰老的途徑衰老的氧化應(yīng)激理論認(rèn)為，活性氧造成的DNA損傷是衰老的誘發(fā)事件。在衰老過程中一方面自由基的生成速率可能增加，另一方面機(jī)體氧化與抗氧化水平失衡。氧化應(yīng)激對(duì)DNA的氧化損傷在正常代謝狀況下以很高的頻率發(fā)生，氧化應(yīng)激導(dǎo)致DNA損傷最易發(fā)生的部位是堿基中的胸腺嘧啶和鳥嘌呤。
目前，公認(rèn)的氧化應(yīng)激引起細(xì)胞衰老的途徑包括：①DDR(DNAdamageresponse)途徑：氧化應(yīng)激造成的DNA損傷，通過啟動(dòng)DDR激活p53并在轉(zhuǎn)錄水平活化p21,引起細(xì)胞衰老[13].②核因子κB(NF-κB)通路：正常情況下，抑制蛋白IκB與NF-κB二聚體結(jié)合，在胞質(zhì)中形成無活性的三聚體形式。氧化應(yīng)激條件下IκB被磷酸化，NF-κB被釋放并激活后由胞質(zhì)進(jìn)入胞核與相應(yīng)的DNA序列結(jié)合，增加白介素8表達(dá)并穩(wěn)定p53蛋白，引發(fā)細(xì)胞衰老[14~16].③p38MAPKs通路：
MAPK是哺乳細(xì)胞內(nèi)廣泛存在的一類絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶，是細(xì)胞重要的應(yīng)激通路。VirginiaProbin等人發(fā)現(xiàn)馬利蘭(Busulfan)誘導(dǎo)的細(xì)胞衰老依賴于ROS激活p38MAPK通路，p38MAPK抑制劑(SB203580)能降低衰老相關(guān)基因p16的表達(dá)[17];Jang等發(fā)現(xiàn)ROS較低的造血干細(xì)胞功能較強(qiáng)，p38表達(dá)較低，p16基本不表達(dá)[18].這些提示在造血干/祖細(xì)胞的衰老中，p38MAPKs起著非常重要的作用。④microRNA途徑：miRNA是一類單鏈小分子RNA,長(zhǎng)度約為20~25nt,它能特異性結(jié)合靶mRNA在轉(zhuǎn)錄后水平上調(diào)控基因表達(dá)。目前，許多研究表明miRNA也參與了細(xì)胞衰老的進(jìn)程[19,20].DavidBaltimore等最新研究表明Mirc19(microRNA-212/132cluster)在衰老過程中調(diào)控造血干細(xì)胞的維持和生存[21].研究發(fā)現(xiàn)HSC富含Mirc19(microRNA-212/132cluster),而且Mirc19會(huì)隨著年齡增長(zhǎng)而上調(diào)。
6.衰老的氧化應(yīng)激理論的更新
衰老的氧化應(yīng)激假說是建立在細(xì)胞內(nèi)氧化損傷隨年齡累積以及長(zhǎng)壽命個(gè)體比短壽命個(gè)體的ROS和損傷積累更少的基礎(chǔ)之上的[22~24].而隨后，研究發(fā)現(xiàn)抑制或者降低細(xì)胞內(nèi)部ROS以及DNA損傷并不一定能延緩衰老。相反，線粒體的輕微功能缺陷能夠延長(zhǎng)生物壽命[25].而且更多的研究表明ROS一方面作為氧化還原信號(hào)參與細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，另一方面在一定范圍內(nèi)升高ROS或者抑制線粒體功能能夠延緩衰老，延長(zhǎng)壽命[26,27].
因此，近來一種新的漸進(jìn)性的ROS衰老理論被提出[23]:衰老早期階段，衰老相關(guān)的DNA損傷產(chǎn)生低劑量ROS,由于體內(nèi)的抗氧化體系這些ROS并不會(huì)引起機(jī)體損傷，反而會(huì)觸發(fā)機(jī)體保護(hù)性的壓力應(yīng)激反應(yīng)，延緩衰老。當(dāng)年齡增加，衰老相關(guān)的DNA損傷在體內(nèi)持續(xù)聚集，ROS大量產(chǎn)生，超過了機(jī)體的清除能力，這些蓄積的ROS進(jìn)一步造成DNA損傷，加劇衰老相關(guān)性DNA損傷，加速細(xì)胞的衰老，造成惡性循環(huán)。
7.結(jié)語
綜上所述，氧化應(yīng)激不單是機(jī)體內(nèi)氧化還原穩(wěn)態(tài)的失衡，而是機(jī)體失去了對(duì)氧化還原信號(hào)的響應(yīng)和對(duì)其狀態(tài)的調(diào)控。
此外，由于ROS的雙重作用，衰老的氧化應(yīng)激學(xué)說也不僅限于ROS的增加是促進(jìn)衰老的主因。因此，如何在細(xì)胞內(nèi)部將ROS維持在一個(gè)適當(dāng)?shù)纳硭剑皇菃渭兊亟档图?xì)胞內(nèi)的ROS,對(duì)于疾病預(yù)防、延緩衰老具有重要的研究意義。
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