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骨關(guān)節(jié)炎軟骨退變與炎癥的關(guān)系
【摘 要】 骨關(guān)節(jié)炎主要的病理改變是軟骨退變，軟骨退變與炎癥關(guān)系密切，炎癥可以促進軟骨的退變，而軟骨退變又能刺激炎癥的發(fā)展。炎癥主要是通過細胞因子破壞軟骨細胞和細胞外基質(zhì)，目前發(fā)現(xiàn)，細胞因子可以通過介導多條信號通路參與軟骨退變的病理過程，其主要有MAPK信號通路、核轉(zhuǎn)錄因子信號通路、Wnt/β-catenin信號通路等。文章就炎癥細胞因子在軟骨細胞和細胞外基質(zhì)中的作用機制探討骨關(guān)節(jié)炎軟骨退變與炎癥的關(guān)系。
【關(guān)鍵詞】 骨關(guān)節(jié)炎;軟骨退變炎癥;細胞因子;信號通路
骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis，OA)是一種常見的慢性、進展性關(guān)節(jié)疾病，是在力學和生物學因素的共同作用下，軟骨細胞、細胞外基質(zhì)(ECM)、軟骨下骨三者降解-合成偶聯(lián)失衡的結(jié)果。軟骨退變是多因素綜合作用的結(jié)果，是OA最主要的病理變化。軟骨退變與關(guān)節(jié)所處的力學環(huán)境、軟骨細胞的凋亡、炎癥細胞因子及基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)等都具有一定的關(guān)系。本文就炎癥對OA軟骨退變的影響進行探討。
1 OA軟骨退變不同時期的病理變化
OA初期，由半月板所覆蓋的軟骨容易退化，導致早期的OA軟骨滲透腫脹，結(jié)構(gòu)遭到破壞，同時基質(zhì)成分發(fā)生改變，軟骨細胞分泌白細胞介素-1(IL-1)、MMPs等[1]。OA進展期，軟骨細胞出現(xiàn)侵蝕現(xiàn)象，軟骨細胞產(chǎn)生功能改變，膠原網(wǎng)眼結(jié)構(gòu)受到一定的破壞，蛋白聚糖降解，軟骨的力學性能逐漸衰弱，軟骨細胞分泌炎性因子增多，使軟骨基質(zhì)進一步降解[2]。OA晚期，軟骨下骨向上侵蝕軟骨并最終形成髓腔樣結(jié)構(gòu)，軟骨變薄，關(guān)節(jié)軟骨血管化，軟骨下骨改變，ECM破壞嚴重[3]。
2 炎癥與OA軟骨退變的關(guān)系
炎癥自身不是OA的起因，但是炎癥所產(chǎn)生的損害確是造成OA的原因[4]。OA發(fā)生的過程中，各級軟骨損傷與炎癥基因的上調(diào)有關(guān)，上調(diào)的炎癥基因又通過信號通路的傳導介導軟骨損傷。由于炎癥因子的影響，軟骨ECM降解蛋白質(zhì)的表達增加，這些蛋白質(zhì)包括MMPs和各種類型的整合素等[5]，都會影響關(guān)節(jié)軟骨ECM的動態(tài)平衡，從而加重OA的病情。
3 炎癥對軟骨細胞的影響
關(guān)節(jié)軟骨是由軟骨細胞組成的，在正常情況下，軟骨細胞是一種代謝活躍的細胞，它對維持關(guān)節(jié)軟骨的正常結(jié)構(gòu)和功能至關(guān)重要[6]。在OA中，炎癥因子會通過細胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導途徑將信號傳遞給各種轉(zhuǎn)錄因子，從而介導軟骨細胞的分化，誘導軟骨細胞表型變?yōu)槌衫w維細胞表型，促使關(guān)節(jié)中的軟骨細胞數(shù)量減少，周圍組織纖維化[7]。而這些途徑主要包括絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號通路、核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)信號通路和Wnt/β-catenin信號通路等。
3.1 MAPK信號通路調(diào)控炎癥反應的機制 MAPK
是真核細胞內(nèi)廣泛存在的一類絲/蘇氨酸蛋白激酶，可以被細胞外信號刺激激活，以此將細胞外信號逐級放大傳至細胞核內(nèi)，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子的活性，調(diào)控相應基因的表達，進而引起細胞反應的一類重要信號系統(tǒng)。MAPK信號通路主要包括細胞外信號調(diào)控的單邊激酶(ERK)、c-Jun N端激酶(JNK)/應激激活的蛋白激酶(SAPK)、p38 MAPK以及ERK5/BMK1共4條途徑。這些途徑可以由不同的刺激因素激活，從而形成不同的轉(zhuǎn)導通路，激活不同的轉(zhuǎn)錄因子，最后產(chǎn)生不同的生物效應，而在這些家族中，p38 MAPK信號通路是參與炎癥反應調(diào)控的重要信號。
p38 MAPK信號通路在關(guān)節(jié)軟骨破壞中處于樞紐地位，它可促進軟骨細胞凋亡，影響軟骨ECM的合成，加快軟骨細胞肥大化及鈣化進程，以及促進MMPs的合成[8]。細胞外環(huán)境的改變、促炎因子等多種細胞外刺激可以激活p38 MAPK信號通路，p38 MAPK被磷酸化激活后移位入核或者轉(zhuǎn)移到其他部位，作用到細胞內(nèi)相應的靶點并發(fā)揮調(diào)節(jié)功能�；罨D(zhuǎn)錄因子2、肌細胞增強因子2C以及C、EBP環(huán)磷酸腺苷反應原件結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子同源蛋白是p38 MAPK的主要作用底物[9]。激活后的活化轉(zhuǎn)錄因子2與NF-κB結(jié)合于激活蛋白1位點，從而可以正向調(diào)節(jié)一些細胞因子的基因表達。肌細胞增強因子2C磷酸化使轉(zhuǎn)錄因子c-Jun轉(zhuǎn)錄增加，而磷酸化的c-Jun可以與激活蛋白1位點結(jié)合，從而使炎癥的相關(guān)基因表達增強，在炎癥過程中具有重要作用[8]。在這一過程中，IL-1、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及MMPs等炎癥因子增加，而IL-1可以通過進一步刺激p38 MAPK的磷酸化，加重軟骨細胞的損害[10]。TNF-α可誘導其他細胞因子的產(chǎn)生，介導對關(guān)節(jié)組織的破壞[11]。TNF-α的作用機制類似于IL-1，包括促使MMPs的生成，抑制軟骨ECM的合成，促進其他炎性因子的生成等。在OA中，TNF-α可活化p38 MAPK，而p38 MAPK又可增強TNF-α的表達，進一步誘導軟骨細胞凋亡[12]。當TNF-α持續(xù)作用軟骨細胞時，JNK被激活并參與介導軟骨細胞的凋亡過程，在這一過程中凋亡抑制蛋白如Bcl-2、Mcl-1的表達明顯下調(diào)[13]。
3.2 NF-κB信號通路調(diào)控炎癥反應的機制 NF-κB信號通路的組成包括受體和受體近端信號接頭分子、NF-κB抑制劑IκB蛋白、IκB激酶(IKK)復合物和NF-κB二聚體[14]。NF-κB信號通路經(jīng)典途徑的激活是由上游的IKK介導的，當細胞受到促炎因子、氧化應激、生長因子等刺激后，會激活I(lǐng)KK并使IκB磷酸化，IκB磷酸化后自身發(fā)生多泛素化，隨后被蛋白酶降解[15]。降解后的IκB，暴露出NF-κB的一個核位點通路，NF-κB可以由此進入核內(nèi)刺激特定的基因進行轉(zhuǎn)錄。其他途徑也能活化部分NF-κB。已有研究證明，NF-κB在關(guān)節(jié)炎的發(fā)病過程中具有很重要的作用[16]。在關(guān)節(jié)軟骨中，軟骨細胞接受刺激從而做出應答，進一步表現(xiàn)出由NF-κB激活導致的進展性ECM的損壞以及關(guān)節(jié)軟骨的降解。NF-κB可以增加軟骨細胞前炎癥因子、化學因子及MMPs的表達[17]，而炎癥因子TNF-α或IL-1能誘導NF-κB，促使NF-κB調(diào)節(jié)由TNF-α或IL-1介導的MMP-1、MMP-3、MMP-13基因和蛋白的表達[18-20]，從而加速軟骨細胞的破壞，使OA病情加重。
3.3 Wnt/β-catenin信號通路調(diào)控炎癥反應的機制 目前，有19種Wnt基因能夠轉(zhuǎn)錄翻譯成相應Wnt蛋白[21]，而Wnt蛋白參與了多條信號途徑，其中包括Wnt/β-catenin信號通路，而Wnt/β-catenin信號通路被稱為經(jīng)典的信號通路。Wnt/β-catenin信號通路是由配體(Wnt家族分子)與卷曲蛋白(Frizzled)家族及其共同受體LRP-5/6結(jié)合，結(jié)合后的復合物可激活胞內(nèi)散亂蛋白(Dvl)，并結(jié)合軸蛋白(Axin)。Dvl的活化抑制了Axin上糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)，使β-catenin蛋白增加，β-catenin在胞漿內(nèi)累計并轉(zhuǎn)位入核，入核后的β-catenin與轉(zhuǎn)錄因子(TCF)、淋巴增強因子(LEF)相互作用，從而激活靶基因轉(zhuǎn)錄[22]。有研究指出，Wnt/β-catenin信號通路的激活可以促使軟骨細胞的分化，ECM合成明顯減少[23-24]。而對于細胞因子來說，激活后的Wnt/β-catenin信號通路會上調(diào)MMP-3和MMP-13的基因表達，加強IL-1β的效應，而這些因素都會進一步加劇軟骨細胞的凋亡[25]。
4 炎癥對軟骨ECM的影響
正常軟骨的ECM主要由Ⅱ型膠原和蛋白聚糖組成，Ⅱ型膠原主要為組織提供拉伸支持作用，而蛋白聚糖則可以為負載軟骨提供抗壓耐沖擊吸收能力。在OA中，蛋白聚糖的含量下降，膠原蛋白的含量升高[26]，并且Ⅰ型膠原蛋白減少Ⅱ型膠原蛋白增加[27]。在OA中，已知的MMPs有10余種，主要可分為膠原酶(MMP-1，8，13)、基質(zhì)溶解素(MMP-3，7，10，11)和明膠酶(MMP-2，9)等亞家族[28]，每種MMP對ECM的不同組分降解的特異性有所不同。OA中，MMP-1，2，3，7，9，13的含量都增加[29-30]。在正常情況下，MMPs的抑制物組織金屬蛋白酶抑制劑(TIMPs)調(diào)節(jié)著MMPs的活性，從而維持軟骨正常的結(jié)構(gòu)和功能[31]。而IL-1、TNF-α等炎性因子可以通過刺激MAPKs途徑和NF-κB途徑來使軟骨細胞合成前列腺素E2、一氧化氮、MMPs等，其中最主要的是MMPs，而MMPs可以降解幾乎所有的ECM成分。
5 展 望
多條信號通路通過調(diào)控炎癥反應對OA產(chǎn)生重要的調(diào)控作用。通過炎癥對軟骨退變具體作用的逐漸闡明，將有助于OA發(fā)病機制的探討，或?qū)A的進程進行動態(tài)監(jiān)測。通過抑制炎癥在軟骨退變進程中的具體作用，從而減緩軟骨退變，可能是治療OA的一個有效途徑。
6 參考文獻
[1] Lijima H，Aoyama T，Ito A，et al.Destabilization of the medial meniscus leads to subchondral bone defects and site-specific cartilage degeneration in an experimental rat model[J].Osteoarthritis Cartilage，2014，22(7)：1036-1043.
[2] Mobasheri A，Kalameqam G，Musumeci G，et al.Chondrocyte and mesenchymal stem cell-based therapies for cartilage repair in osteoarthritis and related orthopaedic conditions[J].Maturitas，2014，78(3)：188-198.
[3] Li G，Yin J，Gao J，et al.Subchondral bone in osteoarthritis：insighe into risk factors and microstructural changes[J].Arthritis Res Ther，2013，15(6)：223.
[4] Martín-Millán M，Casta?eda S.Estrogens，osteoarthritis and inflammation[J].Joint Bone Spine，2013，80(4)：368-373.
[5] 竇曉麗，段曉琴，夏玲，等.骨關(guān)節(jié)炎：關(guān)節(jié)軟骨退變的相關(guān)研究與進展[J].中國組織工程研究與臨床康復，2011，15(20)：3763-3766.
[6] Smeriqlio P，Dhulipala L，Lai JH，et al.Collagen VI Enhances Cartilage Tissue Generation by Stimulating Chondrocyte Proliferation[J].Tissue Enq Part A，2015，21(3-4)：840-849.
[7] 高世超，殷海波，劉宏瀟，等.MAPK信號通路在骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病機制中的研究進展[J].中國骨傷，2014，27(5)：441-444.
[8] 于波，朱振安.骨關(guān)節(jié)炎治療靶點p38 MAPK信號通路研究進展[J].國際骨科學雜志，2011，32(6)：343-345.
[9] Obata T，Brown GE，Yaffe MB.MAP kinase pathways activated by stress：the p38 MAPK pathway[J].Crit Care Med，2000，28(4)：67-77.
[10] 陳建勇，王聰，王娟，等.MAPK信號通路研究進展[J].中國醫(yī)藥學，2011，1(8)：32-34.
[11] 陳雱，陳悅，王梓，等.腫瘤壞死因子樣弱凋亡誘導因子在骨關(guān)節(jié)炎軟骨細胞的表達及誘導產(chǎn)生MMP-9的研究意義[J].中華臨床醫(yī)師雜志，2012，6(10)：2614-2617.
[12] Kimura H，Mikami D，Kamjyama K，et al.Telmisartan，a possible PPAR-δ agonist ，reduces TNF-α-stimulated VEGF C production by inhibiting the p38 MAPK/HSP 27 pathway in human proximal renal tubular cell[J].Biochem Biophys Res Commun，2014，454(2)：320-327.
[13] 林學義，蘇友新.p38 MAPK信號轉(zhuǎn)導通路在骨關(guān)節(jié)炎中的相關(guān)研究[J].福建中醫(yī)藥，2013，44(1)：62-64.
[14] Hayden MS，Ghosh S.Shared principles in NF-κB signaling[J].Cell，2008，132(3)：344-362.
[15] Rigoglou S，Papavassiliou AG.The NF-κB signalling pathway in osteoarthritis[J].Int J Biochem Cell Biol，2013，45(11)：2580-2584.
[16] Forsyth CB，Cole A，Murphy G，et al.Increased matrix metalloproteinase-13 production with aging by human articular chondrocytes in response to catabolic stimuli[J].J Gerontol A Biol Sci Med Sci，2005，60(9)：1118-1124.
[17] Buhrmann C，Shayan P，Aggarwal BB，et al.Evidence that TNF-β(lymphotoxin α)can activate the inflammatory environment in human chondrocytes[J].Arthritis Res Ther，2013，15(6)：R202.
[18] 周莊，張柳.NF-κB信號通路在骨性關(guān)節(jié)炎發(fā)生發(fā)展中作用機制的研究[J].中國骨質(zhì)疏松雜志，2012，18(1)：78-82.
[19] Sondergaard BC，Schultz N，Madsen SH，et al.MAPKs are essential upstream signaling pathways in proteolytic cartilage degradation-divergence in pathways leading to aggrecanase and MMP-mediated articular cartilage degradation[J].Osteoarthritis Cartilage，2010，18(3)：279-288.
[20] Lu YC，Jayakumar T，Duann YF，et al.Chondroprotective role of sesamol by inhibiting MMPs expression via retaining NF-KB signaling in activated SWl353 cell[J].J Agric Food Chem，2011，59(9)：4969-4978.
[21] Takeda K，Akira S.Toll-like receptors in innate immunity[J].Int Immunol，2005，17(1)：1-14.
[22] 伊定子，宋海云.Wnt信號通路：調(diào)控機理和生物學意義[J].中國細胞生物學學報，2011，33(2)：103-111.
[23] 謝健，童培健，肖魯偉.Wnt/β-catenin信號通路調(diào)節(jié)軟骨代謝作用于骨壞死疾病的研究進展[J].中國骨傷，2013，26(7)：613-616.
[24] Shortkroff S，Yates KE.Alteration of matrix glycosaminoglycans diminishes articular chondrocytes'response to a canonical Wnt signal[J].Osteoarthritis Cartilage，2007，15(2)：147-154.
[25] 高寧陽，曹月龍，劉婷，等.Wnt信號通路與骨關(guān)節(jié)炎[J].中國骨傷，2010，25(4)：320-323.
[26] Hoff P，Buttgereit F，Burmester GR，et al.Osteoarthritis synovial fluid activates pro-inflammatory cytokines in primary human chondrocytes[J].Int Orthop，2013，37(1)：145-151.
[27] Lahm A，Mrosek E，Spank H，et al.Changes in content and synthesis of collagen types and proteoglycans in osteoarthritis of the knee joint and comparison of quantitative analysis with photoshop-based imageanalysis[J].Arch Orthop Trauma Surg，2010，130(4)：557-564.
[28] Garqiulo S，Gamba P，Poli G，et al.Metalloproteinases and metallopr-oteinase in-hibitors in age-related diseases[J].Curr Pharm Des，2014，20(18)：2993-3018.
[29] Fujita Y，Shiomi T，Yanagimoto S，et al.Tetraspanin CD151 is expressed in osteoarthritic cartilage and is involved in pericellular activation of pro-matrix metalloproteinase7 in osteoarthritic chondrocytes[J].Arthritis Rheum，2006，54(10)：3233-3243.
[30] 郭靜，張文麗，李琪佳，等.基質(zhì)金屬蛋白酶9及TGF-β1 mRNA 和蛋白在骨關(guān)節(jié)炎中的表達[J].中國修復重建外科雜志，2011，25(8)：992-997.
[31] Zhang FJ，Yu WB，Luo W，et al.Effect of osteopontin on TIMP-1 and TIMP-2 mRNA in chondrocytes of human knee osteoarthritis in vitro[J].Exp Ther Med，2014，8(2)：391-394.
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