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機械通氣導致肺損傷的發(fā)生機制
畢業(yè)論文機械通氣導致肺損傷的發(fā)生機制
宋秀梅 王月蘭 李成
山東省千佛山醫(yī)院
機械通氣是麻醉維持和重癥治療的必須輔助措施,而機械通氣導
致的肺損傷(VILI)是此過程中最為重要的并發(fā)癥,易誘發(fā)炎癥反應
綜合征(SIRS)和多器官功能衰竭(MSOF),盡管臨床治療和護理水平
的不斷提高,但急性肺損傷病人的死亡率仍然很高,且多數(shù)病人死于
多系統(tǒng)器官功能衰竭.
目前VILI的發(fā)生機制尚不清楚,但眾多研究認為機械通氣不僅導
致肺組織結構性損傷且引起肺組織"生物學損傷",即機械通氣導致
肺炎癥反應上調(diào),中性粒細胞浸潤,支氣管肺泡腔灌洗液中炎癥介質
增加,其發(fā)生機制是由多種途徑和信號傳導通路共同作用所致.機械
力通過激活或觸發(fā)肺細胞膜上牽張敏感的陽離子通道,通過細胞骨架
結構改變,細胞膜上相關分子的直接構象變化等將機械信號傳入細胞
內(nèi),然后激活細胞內(nèi)信號傳導通路,通過調(diào)節(jié)轉錄因子,蛋白激酶的
活化和蛋白的磷酸化水平等多種機制,進1步誘發(fā)肺內(nèi)炎性因子的大
量產(chǎn)生,局部炎癥反應擴散,體循環(huán)炎癥介質的釋放導致全身性炎癥
反應,機體免疫力的喪失和持久的炎癥損傷,促使病人通過1系列機
制發(fā)展為多系統(tǒng)炎癥反應綜合征(SIRS)和多器官功能衰竭(MSOF),
但其確切機制未明.機械通氣過程中炎癥反應通路借用了肺內(nèi)已有的
信號傳導通路,通過對已建立的信號傳導通路的研究有助于加快對機
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械通氣肺損傷機制的研究.了解組織器官中不同炎癥介質間的相互作
用的復雜機制,就必須掌握肺內(nèi)主要的細胞在VILI產(chǎn)生和進展中的作
用.肺內(nèi)皮細胞,肺泡巨噬細胞,肺泡上皮細胞,中性粒細胞等作為
機械通氣的靶細胞,在炎癥的進程中發(fā)揮重要的作用.
機械通氣導致肺損傷的發(fā)生是多機制,多通路.本文將目前有關
VILI的最新研究進展作1綜述.
盡管臨床治療和護理水平的不斷提高,但急性肺損傷病人的死亡
率仍然很高,且多數(shù)病人死于多系統(tǒng)器官功能衰竭.目前,機械通氣
引起肺損傷的機制尚未完全清楚,但發(fā)現(xiàn)肺泡的過度擴張和終末肺單
位反復開放和關閉產(chǎn)生的剪切力加重肺的損傷,誘發(fā)嚴重的炎癥反
應.了解通氣導致的肺損傷的產(chǎn)生和發(fā)展的重要機制,在今后的科研
和臨床治療中有著重要的價值.現(xiàn)將機械通氣導致肺損傷的發(fā)生機制
作1綜述.
1 機械通氣導致肺損傷的簡述
1項大型臨床實驗證實機械通氣導致肺損傷 [1].ARDS network[2]
報導,861名診斷為ALI和ARDS的病人隨機分配到兩組,1組接受
傳統(tǒng)潮氣量(12ml/kg)通氣治療,1組給予小潮氣量(6ml/kg)治療,
發(fā)現(xiàn)小潮氣量組的死亡率較傳統(tǒng)潮氣量組低22%,該項研究證實機械
通氣能引發(fā)醫(yī)源性的損傷.但呼吸機的輔助治療對于危重病人是必不
可少的,因此對通氣過程中產(chǎn)生的機械力作用于肺組織的生物分子效
應和細胞效應的研究,有可能消除機械通氣的醫(yī)源性損傷.
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機械通氣過程中各種機械力相互疊加反復作用于肺組織導致肺
損傷."biotrauma"用來描述機械通氣產(chǎn)生的切應力作用于肺組織
導致炎癥反應上調(diào);機械通氣時,細胞感受機械力,活化細胞內(nèi)信號
傳導通路,隨后信息被整合到細胞核,產(chǎn)生效應,調(diào)節(jié)自身和鄰近的
細胞.機械通氣導致肺炎癥反應上調(diào),中性粒細胞浸潤,支氣管肺泡
腔灌洗液中炎癥介質增加,稱為生物傷.通過對大量有關細胞因子在
機械通氣中作用文獻的總結,發(fā)現(xiàn)細胞因子在VILI,機械通氣相關并
發(fā)癥(如MODS),機械通氣相關肺炎中發(fā)揮重要的作用 [3].
肺局部炎癥反應擴散,體循環(huán)炎癥介質的釋放導致全身性炎癥反
應,隨之代償發(fā)生抗炎反應,下調(diào)和減輕促炎癥反應.機體免疫力的
喪失和持久的炎癥損傷,促使病人通過1系列機制發(fā)展為多系統(tǒng)炎癥
反應綜合征(SIRS)和多器官功能衰竭(MSOF),最終死亡.最近報道
大潮氣量機械通氣引起肺以外心血管,肝的損傷和全身性炎癥反應
[4].Ranieri[5]等發(fā)現(xiàn)運用保護性通氣策略病人,支氣管肺泡腔灌洗液
和血漿中促炎癥反應細胞因子濃度降低.此外,呼氣末肺泡塌陷,在
大潮氣量時誘導細菌從肺易位到體循環(huán);甚至正常潮氣量時內(nèi)毒素也
能從肺易位到體循環(huán).但由于肝臟的快速清除,機械通氣時體循環(huán)內(nèi)
毒素易位到肺的可能性極小[6].
事實證明重要的炎癥介質能夠逃避肺的限制,這為最終發(fā)展為
MSOF提供重要的線索.眾多的研究顯示機械通氣時大量的細胞因子
釋放入體循環(huán)是MODS的主要發(fā)病機制[5].有報道小潮氣量的保護性
通氣策略能夠推遲菌血癥和遠側的損傷.在這篇綜述中,將集中討論
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1些新近的相關研究成果,有助于理解VILI起始和進展的機制,在
炎癥播散過程中的作用和MSOF的產(chǎn)生.
2 細胞感受機械力的機制
力傳導就是將機械刺激轉化為生化或生物分子信號.機械力包括
重力,滲透力以及細胞與細胞,細胞與基質間的相互作用力.但細胞
如何將機械力轉變?yōu)榧毎麅?nèi)的生化信號及其傳導機制仍不清楚.而且
肺組織結構的復雜,細胞種類的多樣,作用于肺的機械力多樣,可能
的機械刺激機制和潛在的細胞反應使得可能存在廣泛的力誘導的機
械信號的傳導.以下部分將討論細胞變形如何轉化為分子生物信號.
1 牽張敏感的離子通道
細胞內(nèi)離子濃度的變化將物理刺激轉變?yōu)殡娦盘柣蚧瘜W信號,膜
鉀離子通道,電壓依賴性的鈉離子通道都能夠感受機械刺激,但在
VILI的作用尚不清楚[7].牽張導致細胞膜屏障功能受損,血管通透性
增加,機械通氣引發(fā)的細胞內(nèi)鈣離子濃度增加是血管通透性增加的始
動因素.Waters[8]等研究發(fā)現(xiàn)在肺泡腔,Na+順濃度梯度由腔側面鈉離
子通道進入上皮細胞,再由上皮細胞基底膜側Na+-k+-ATPase泵出細
胞,后者有助于肺水腫的清除.環(huán)形牽張引起肺上皮細胞基底膜側
Na+-K+-ATPase活性增加.用amiloride(阻斷amiloride敏感的鈉離
子通道)或gadolinium(gadolinium能阻斷牽張活化的非選擇性陽離
子通道)處理的上皮細胞, Na+-K+-ATPase活性沒有增強,可見牽張
活化的陽離子通道可能調(diào)節(jié)Na+-K+-ATPase的活性,加重肺水腫.增加
上皮細胞基底側Na+-K+-ATPase濃度,其活性也增強,說明環(huán)形牽張誘
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導細胞內(nèi)鈉池向基底膜側遷移,增加基底膜通道亞單位[8].且大鼠上
皮細胞amiloride敏感的鈉離子通道(reNaC)是哺乳動物同源性的機
械敏感信道,這些通道是將來臨床治療VILI的定向誘導突變靶點.
2 細胞膜的完整性
細胞結構破壞誘導炎癥反應,細胞膜的完整在細胞內(nèi)外的信號傳
導通路中發(fā)揮重要作用.以下兩個例子說明了細胞膜蛋白質在細胞感
受機械力,作出反應過程中時的重要作用.Hinman等[9]研究證明,肺
泡Ⅱ型細胞受損,最初僅損傷邊緣處細胞內(nèi)游離鈣離子濃度增加,而
后向周圍擴展,細胞內(nèi)鈣離子穿過肺泡Ⅱ型細胞單細胞層擴散到鄰近
的未損傷細胞,導致未損傷細胞中的鈣離子濃度增加.研究顯示內(nèi)環(huán)
境中鈣離子濃度的變化,不僅影響鈣離子自身介導的信號傳導通路,
而且可能打開膿毒癥誘導的其它不依賴鈣離子的信號通路.膿毒癥
時,細胞基底側的鈣離子能夠啟動PKC,后者在信號傳導通路中發(fā)揮
重要作用.可以推測細胞內(nèi)鈣離子濃度的變化參與啟動VILI的信號
傳導和介導細胞損傷.Grembowicz等[10]最近證實細胞膜破壞(PMD)
誘導Fos蛋白合成增加,鈣離子誘導fos基因的表達,c-fos的順式
調(diào)節(jié)序列中包含有鈣離子反應組件.c-fos是早反應基因,含有牽張
敏感的啟動子序列,能夠調(diào)節(jié)基因轉錄.損傷性機械通氣引起離體大
鼠肺模型c-fos的mRNA生成增加.但損傷性機械通氣是否引起Fos
蛋白變化和PMD的發(fā)生尚待證實.但PMD誘導內(nèi)皮平滑肌細胞漿中
NF-kB易位到細胞核[10],而NF-kB的易位和活化是體內(nèi)多種促炎因子
和趨化因子表達所必須的,此外細胞結構受損能引起其它1系列的病
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理變化.
3 細胞膜相關分子的直接構象變化
最近的研究顯示細胞表面的黏附蛋白,細胞骨架和相關的核骨架
作為細胞結構的基本框架體系,為機械刺激轉化為生化信號奠定了生
理基礎.
大量研究證實細胞基質和黏附分子在介導VILI時的炎癥反應中
起到了重要作用.Tschumpelin等[11]用磁力扭轉細胞儀(MTC)作用
于肺泡上皮細胞,通過測定經(jīng)MTC作用后的細胞基因表達, 發(fā)現(xiàn)與表
面附有膠原的磁珠作用的細胞基因轉錄水平提高;實驗中,膠原作為
1種跨膜的細胞骨架蛋白的配體發(fā)揮作用,說明細胞與基質結合的程
度和特異性決定了肺泡上皮細胞對機械力反應的水平.最近報導,MTC
作用于A549細胞,通過細胞表面的跨膜分子ICAM-1,將細胞外的機
械刺激轉化為胞內(nèi)的生物信號 [12] .
3 通氣導致肺損傷的細胞內(nèi)信號轉導途徑的產(chǎn)生
1 轉錄因子即DNA結合蛋白,能夠調(diào)節(jié)基因的表達.
在細胞核,機械力通過影響早反應基因發(fā)揮作用,如早反應基因
c-fos, c-jun, c-myc, and Egr-1 本身又是轉錄因子,其基因的順
式調(diào)節(jié)序列中含有切應力反應元件.據(jù)推測多種基因的順式調(diào)節(jié)序列
中含有轉錄因子結合位點(位點中包含切應力反應元件),這些基因
有血小板源性生長因子,組織纖溶酶原激活劑,ICAM-1,TGF-b.此外
編碼NO合酶和COX2的基因也受到切應力的調(diào)節(jié).
當前研究顯示NF-κB的活化在VILI的產(chǎn)生和發(fā)展過程中發(fā)揮重
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要作用.NF-κB在多種炎癥性疾病(如ARDS和膿毒血癥)的發(fā)病過
程中促進多種細胞因子的表達.NF-kB能被多種刺激活化,包括細菌
內(nèi)毒素,TNF-a, IL-1β,分裂素,和病毒蛋白.其基因的啟動子區(qū)
域含有DNA切應力反應元件,且NF-κB蛋白能夠結合IL-6,
IL-8,IL-1β和TNF-a的啟動子序列.大量體外和體內(nèi)實驗研究顯示
牽張反應上調(diào)肺細胞NF-κB.在休眠期的細胞,NF-κB在細胞漿中
通過與NF-κB的抑制劑(IκB)作用處于活化前狀態(tài).IκB磷酸化后
細胞暴露核定位信號區(qū)使得NF-κB轉運到核內(nèi),結合DNA調(diào)節(jié)序列,
調(diào)節(jié)多種細胞因子的表達.例如,Moine[13]等在ARDS的研究中發(fā)現(xiàn),
無論IκB增加,或是Bcl-3(IκB家族成員)減少,NF-κB都將保
持活化狀態(tài).這些實驗結果證實在膿毒癥和ARDS病人,NF-κB轉錄
的異常在炎癥反應中有重要作用.
2 蛋白激酶的活化和蛋白的磷酸化水平?jīng)Q定了細胞內(nèi)的酶活性和細
胞內(nèi)的信號傳導機制.
機械通氣的動物,PKA(cAMP依賴的蛋白激酶)活性增加.人類
肺泡上皮細胞受到機械牽張時MAPK迅速活化.目前在哺乳動物已發(fā)
現(xiàn)多條MAPKS家族通路,有p42/44細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK) MAPKs,
c-Jun NH2末端激酶(JNK;或[SAPK])和 p38MAPK. Correa-Meyer等
[14]報導p42/p44 MAPK這條重要的保護性細胞信號傳導通路在肺上皮
細胞受到環(huán)形牽張15min時,達到活化高峰.Spence等[15]報導機械
牽張肺泡上皮細胞,通過其表面的肌營養(yǎng)不良蛋白聚糖能夠活化細胞
內(nèi)的p42/p44MAPK信號傳導通路.機械牽張(5%的牽張,6次/分.
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持續(xù)2h)活化人類肺泡上皮細胞的SAPK通路,且高的吸氣壓提高JNK
和MAPK磷酸化程度, 后者不僅誘導基因的轉錄而且參與牽張誘導的
細胞因子的釋放[.近來的研究發(fā)現(xiàn)用JNK的特異性抑制劑預處理
A549細胞,能夠阻斷牽張誘導的細胞因子IL-8mRNA的表達,也證實
了這1點[16].
3 VILI發(fā)生過程中的信號傳導目前認為是多通路,且目前知之甚
少.
生理條件下肺不斷承受著變化的機械力,而機械通氣引起的肺
變形,無論其程度和幅度在生理條件下是不會發(fā)生的,因此,肺過
度擴張適應機械通氣的進化理論是不成立的,機械通氣過程中炎癥
反應通路必然是借用了肺內(nèi)已有的信號傳導通路.
3.1 有研究認為,LPS通過與細胞表面受體分子結合誘導免疫損傷,
機械通氣也可能通過類似機制誘發(fā)1系列復雜,冗繁的炎癥反應.單
核細胞通過細胞表面TLR-4識別結合內(nèi)毒素,此過程需要CD14的輔
助,而細胞內(nèi)TLR-4的信號傳導通路與IL-1β的通路類似.此外LPS
被證實活化p42/44MAPK,JNK,p38,p65和NF-κB.MacGillivray[17]
等發(fā)現(xiàn)IL-1β受體相關激酶(IRAK)與局部黏著斑復合物共同定位.
IRAK是IL-1β依賴的ERK活化所必需的.說明肌動蛋白絲序列的完
整性和IRAK募集到黏著斑復合物共同參與IL-1β介導的信號傳導通
路.但尚未證實VILI過程中IL-1β介導信號傳導通路是否與上述機
制1樣.
如上所述,在肺上皮細胞機械刺激與LPS的信號傳導通路可能相
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,盡管尚未證實,但可以推測LPS特異的信號傳導通路,不僅與
VILI的信號傳導通路相互作用而且可能共享某些通路.這可以解釋
為什么VILI,內(nèi)毒素和IL-1β作用的動物,發(fā)生相同的變化.此外
Arbour[18]等用共分離錯義突變影響TLR-4受體的細胞外區(qū)域,處理后
的個體吸入LPS時,機體反應遲鈍.VILI與TLR-4/IL-1β介導信號
傳導通路具有明顯的臨床相關性,目前的研究提出了這種可能性,至
少在理論上兩條通路有著很多的1致性,以至于TLR-4/IL-1β受體
突變可以對抗膿毒癥,也可以減輕VILI病人的炎癥反應.
3.2 細胞外基質-整合素-細胞骨架學說已得到普遍認可.細胞外基
質如層粘連蛋白,纖維連接蛋白等與細胞表面的整合素受體結合,后
者的胞內(nèi)段通過細胞骨架蛋白復合物與肌動蛋白絲相結合,細胞骨架
蛋白復合物包括α-輔肌動蛋白(α-actinin),紐蛋白(vinculin),
踝蛋白(talin),樁蛋白(pxillin),張力蛋白(tensin)等.通
過1系列未知通路,使MAPK被磷酸化被激活,然后移位到細胞核內(nèi),
作用于相應的轉錄因子,使其發(fā)生磷酸化,從而啟動某些基因表達,
促進炎癥介質和趨化因子的產(chǎn)生.
3.3 最近Jonathan等[19]報道環(huán)形牽張力作用于離體培養(yǎng)的肺泡上皮
細胞,基質中l(wèi)aminin6通過基底膜蛋白多糖(perlecan)的介導,
參與dystroglycan依賴的,非整合素依賴的細胞信號轉導,這有別
于先前的大部分關于整合素通路的報導,可能為研究機械通氣導致的
肺損傷找到了新的突破點.
4 了解組織器官中不同炎癥介質間的相互作用的復雜機制,就必須
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掌握肺內(nèi)主要的細胞在VILI產(chǎn)生和進展中的作用.
1 中性粒細胞(PMN):已證實PMN參與ALI和ARDS的病理過程.損傷
性通氣策略作用于正常肺組織誘發(fā)細胞因子的產(chǎn)生和肺泡腔灌洗液
中中性粒細胞聚集.PMN是VILI中引起組織損傷的主要效應細胞.研
究發(fā)現(xiàn)中性粒細胞缺乏的動物模型接受機械通氣和/或肺灌洗較對照
組(健康動物模型接受同樣處理)氧合明顯改善,肺損傷減輕.
最近zhang等[20]發(fā)現(xiàn)機械通氣引起的PMN的活化程度超過了ARDS
時的程度.實驗中正常志愿者的白細胞置入接受傳統(tǒng)通氣策略和保護
性通氣策略治療的ARDS病人BAL液中,通過測量中性粒細胞的氧爆發(fā)
曲線,L選擇素,CD18(ICAM-1),CD63的表達和彈性蛋白酶的活性
判斷PMN的活化程度[20],結果顯示接受傳統(tǒng)通氣治療組白細胞活化標
志較保護性通氣組明顯增加.機械通氣通過PMN介導的VILI病人肺組
織的損傷,此過程中,PMN通過與其它細胞相互作用介導損傷.
2 內(nèi)皮細胞 肺內(nèi)皮細胞形成肺脈管系統(tǒng)腔側面連續(xù)的單分子層.
血管內(nèi)皮細胞對機械力反應的已經(jīng)有了大量的研究,而通氣過程中肺
內(nèi)皮細胞對機械力的反應知之甚少.內(nèi)皮細胞的活化是1重要的生物
學概念,很明顯只有活化的內(nèi)皮細胞才能參與炎癥反應.用LPS,IL
-1β和TNF-α刺激內(nèi)皮細胞,誘導IL-8和上皮源性的中性粒細胞趨
化因子(ENA-78)的分泌.IL-8通過與中性粒細胞表面的受體CXCR2
結合,介導中性粒細胞釋放炎癥介質,脫顆粒及NF-κB的活化[21].環(huán)
形牽張能誘導內(nèi)皮細胞速發(fā)型反應基因(如轉錄因子活化蛋白-1和
NF-κB)的表達,機制尚不清楚.盡管內(nèi)皮細胞的生物學研究取得了
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很大進展,但關于VILI中內(nèi)皮細胞作用的資料貧乏.
3 肺泡巨噬細胞 過去的幾年,由于肺泡巨噬細胞能夠分泌細胞因
子,引起了研究者的廣泛興趣.肺泡巨噬細胞是VILI中重要的效應細
胞.肺泡巨噬細胞在肺的重構中發(fā)揮重要作用,通過增加MMP-9的從
頭合成途徑對機械力作出反應.單核細胞來源的巨噬細胞(MDMs)功
能類似肺巨噬細胞,可以作為肺巨噬細胞的代用品,環(huán)形牽張作用于
MDMs引起NF
[1]
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