機(jī)械通氣肺損傷的發(fā)生機(jī)制

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機(jī)械通氣肺損傷的發(fā)生機(jī)制
春燕 仇金鵬 麻海春
吉林大學(xué)第1醫(yī)院麻醉科
機(jī)械通氣(mechanical ventilation MV)在臨床麻醉中為全麻患者提供機(jī)械呼吸,同時也是
治療急性肺損傷(Acute Lung Injury ALI)及呼吸窘迫綜合征(Acute Respiratory Distress
Syndrome ARDS)的重要手段,但是機(jī)械通氣本身也可以引起肺損傷,既機(jī)械通氣肺損傷
(ventilator-induced lung injury, VILI),是機(jī)械通氣最嚴(yán)重的并發(fā)癥.其發(fā)生率占機(jī)械通氣的
0.5%-39%. 近些年對VILI的機(jī)制以及1些保護(hù)性通氣策略都有比較深刻的研究.
1 VILI的種類
根據(jù)發(fā)生機(jī)制可將VILI分為4類:
1.1肺氣壓傷(barotraumas):早在1944年Macklin 等首先發(fā)現(xiàn)機(jī)械通氣患者的高氣道壓是
引起氣體外溢致氣胸,縱隔氣腫等肺損傷的主要因素,并定義為氣壓傷.由于肺泡和周圍血管
間隙的壓力梯度明顯增大,導(dǎo)致肺泡破裂形成肺間質(zhì)氣腫.因縱隔內(nèi)平均壓力低于周圍肺實(shí)
質(zhì)壓力,氣體再沿支氣管血管鞘進(jìn)入縱隔,引起縱隔氣腫,并沿其周邊間隙進(jìn)入皮下組織,如
果縱隔壓力繼續(xù)上升,縱隔壁層胸膜破裂,產(chǎn)生氣胸,氣體進(jìn)入肺循環(huán)則引起氣體栓
塞.Sandur等[1]研究表明,真正決定肺泡和周圍血管間隙的壓力梯度的是跨肺泡壓,跨肺泡壓
(Ptp) ,其與呼吸道平臺壓(Pplat) ,胸內(nèi)壓(Ppl) 的關(guān)系是: Ptp = Pplat - Ppl ,Ppl 1
定時,Pplat 是引起氣壓傷的決定因素,當(dāng)Ptp > 22. 1～25. 8 mmHg(1mmHg = 0. 133kPa) 或
Plat > 25. 8～29. 5mmHg 時,發(fā)生肺泡外氣體的可能性明顯增加,為安全起見美國胸科醫(yī)師
學(xué)會推薦機(jī)械通氣(MV) 時氣道平臺壓(Pplat)應(yīng)小于25.05mmHg .由此可見, 呼吸道平
臺壓(Pplat)對機(jī)械通氣肺損傷(VILI)的影響是不可忽視的.
1.2 肺容積傷(volutrauma):高氣道通氣不僅引起氣壓傷,還可誘發(fā)肺泡和肺微血管的彌
漫性損傷,稱之為容積傷.Dreyfuss等[2]發(fā)現(xiàn)高氣道壓(PIP 4.11kPa)大潮氣量(Tidal
volumeVT 25～35ml/kg)和低氣道壓(負(fù)壓通氣)大潮氣量(VT 25～35ml/kg)均可使動物產(chǎn)
生嚴(yán)重滲透性肺水腫,而高氣道壓(PIP 4.11kPa)正常潮氣量(VT 10～15ml/kg)無明顯肺
水腫形成.以上實(shí)驗(yàn)啟示機(jī)械通氣產(chǎn)生VILI的直接原因是高PIP所致肺容積過渡增加和肺泡
過度擴(kuò)張,而非高氣道壓PIP本身,是容積傷而非氣壓傷.肺容積傷的可能機(jī)制:① 機(jī)械通
氣時高Pplat和(或) 高VT使肺組織過度牽拉(over strech)或因終末小氣道,肺泡隨機(jī)械
通氣周期性地開放和關(guān)閉,過度牽拉致肺泡上皮和內(nèi)皮細(xì)胞廣泛的機(jī)械性損傷,電鏡和光鏡
下可見類似AL- I病理表現(xiàn):肺間質(zhì)和肺泡彌漫性水腫,伴肺出血,肺不張和肺透明膜形成;
②對肺表面活性物質(zhì)(Punmonary surfactant PS)的影響:大VT使肺泡毛細(xì)血管膜因過度
擴(kuò)張而致通透性增高,還可以導(dǎo)致滲入到肺泡腔中的血漿蛋白,紅細(xì)胞碎片,以及中性粒細(xì)胞
和巨噬細(xì)胞活化后釋放的磷脂酶等產(chǎn)物均可干擾和破壞PS而使之失活;而且大VT通氣時,因
肺泡表面伸縮幅度過大可致磷脂膜斷裂,從而使PS 中有活性的大聚體(large aggregates
LAs) 轉(zhuǎn)化為無活性的小聚體(small aggregates SAs) ;③肺泡毛細(xì)血管應(yīng)力衰竭(stress
failure):機(jī)械通氣時MV 時VT 過大,使肺泡過度擴(kuò)張,使毛細(xì)血管靜水壓因擠壓而升高,
同時由于上述PS的異常致肺間質(zhì)負(fù)壓增大,因此毛細(xì)血管跨壁壓急驟升高,破壞氣血屏障,
即肺泡毛細(xì)血管應(yīng)力衰竭.
1.3 肺不張傷(atelectrauma):肺不張傷主要是指低容積肺損傷,對急性肺損傷動物行機(jī)械
通氣時,即使無過度充氣,亦可造成原有肺損傷程度的加重,稱謂低容量肺損傷.可能原因是
①小氣道的反復(fù)開放和閉陷,使終末肺單位的剪切力(shear stress)明顯增高,導(dǎo)致上皮細(xì)
胞損壞;②肺組織病變的不均1性使通氣分布不均,導(dǎo)致正常肺組織的過度通氣,對臨近不張
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的肺區(qū)產(chǎn)生很高的牽張力;③由于肺萎陷和肺泡腔內(nèi)液體滲出可導(dǎo)致肺泡內(nèi)氧分壓降低和細(xì)
胞的損傷;④肺表面活性物質(zhì)被擠壓排出肺泡腔.因此肺不張亦是誘發(fā)VILI重要原因.
1.4. 肺生物傷[3](biotrauma): 上述機(jī)械性因素使血管內(nèi)皮細(xì)胞脫落,為炎性細(xì)胞活化和
與基底膜粘附并進(jìn)而進(jìn)入肺內(nèi)創(chuàng)造了機(jī)會, 由此激發(fā)的炎癥反應(yīng)所致的肺損傷稱為肺生物
傷,其表現(xiàn)與內(nèi)毒素誘發(fā)的急性肺損傷有相似之處.它對VILI 的發(fā)展和最終結(jié)局也產(chǎn)生重要
的影響.除了炎性細(xì)胞以外,許多細(xì)胞因子也參與了VILI的形成,Tremblay等[4]在小鼠模型
上發(fā)現(xiàn)損傷性通氣(高潮氣量和無呼氣末正壓zero end-expiratory pressure ZEEP)引起
小鼠肺組織及支氣管肺泡灌洗液中出現(xiàn)大量促炎細(xì)胞因子如TNF-α,IL-1,IL-6和MIP等.
機(jī)械通氣使呼吸道上皮細(xì)胞和肺泡細(xì)胞受牽拉,肺泡巨噬細(xì)胞活化,從而釋放炎癥前細(xì)胞因
子如TNF-α,IL-1β,IL-8 ,始動肺部炎癥反應(yīng),中性粒細(xì)胞的浸潤和化學(xué)介質(zhì)的產(chǎn)生.
Hirani等[5]發(fā)現(xiàn),在參與ALI和ARDS 發(fā)病的眾多的細(xì)胞因子中,白細(xì)胞介素-8 ( IL-8) 是中
性粒細(xì)胞向肺內(nèi)募集最強(qiáng)的趨化因子,它主要由肺成纖維細(xì)胞,II型肺泡上皮細(xì)胞及肝細(xì)胞
產(chǎn)生,肺泡巨噬或其他細(xì)胞產(chǎn)生,并受局部組織供氧狀態(tài)調(diào)節(jié).由于炎癥前細(xì)胞因子的相互作
用,肺泡毛細(xì)血管膜的通透性增加以及表面活性物質(zhì)的異常,導(dǎo)致肺水腫的形成[6.7] .
2. 機(jī)械通氣肺損傷的炎癥反應(yīng)機(jī)制:肺生物學(xué)損傷是近年來倍受關(guān)注的研究熱點(diǎn),研究發(fā)現(xiàn)
不適當(dāng)?shù)臋C(jī)械通氣除可造成氣壓損傷,容積損傷和肺不張損傷等機(jī)械性損傷外,其最后的共
同途徑可能是誘發(fā)細(xì)胞和炎癥介質(zhì)介導(dǎo)的肺局部炎癥反應(yīng),甚至引起損傷.近年來,進(jìn)行機(jī)械
信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制研究認(rèn)為機(jī)械刺激可引起細(xì)胞結(jié)構(gòu)形態(tài)和膜通透性的改變,伴有各類酶原的激
活和上調(diào)胞內(nèi)炎性因子的產(chǎn)生,甚至細(xì)胞凋亡或死亡,即機(jī)械力轉(zhuǎn)化為生物損傷.
2.1肺生物學(xué)傷的發(fā)生機(jī)制
研究發(fā)現(xiàn)肺上皮細(xì)胞在受到機(jī)械刺激后,可產(chǎn)生大量的趨化因子和細(xì)胞因子并募集中性
粒細(xì)胞,單核,巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞,引發(fā)肺部炎癥反應(yīng),如白細(xì)胞介素1β( IL-1β) ,IL-8,
IL-6,IL-2,干擾素γ( INF-γ) ,單核細(xì)胞趨化蛋白-1 (MCP-1) ,巨噬細(xì)胞炎性蛋白-2
(MIP-2) ,腫瘤壞死因子-α(TNF-α) ,單核粒細(xì)胞集落刺激因子等和核因子-κB (NF-κB)
激活,這種效應(yīng)在合并炎癥時更強(qiáng)烈[8.9] .機(jī)械力如何被細(xì)胞感受以及被轉(zhuǎn)化為生物化學(xué)信
號并傳導(dǎo)入細(xì)胞的機(jī)制仍然不10分明確.機(jī)械通氣時,細(xì)胞可能從表面分子構(gòu)形改變,細(xì)胞
膜破壞和張力敏感性陽離子通道3個方面來感知異常機(jī)械力的刺激并產(chǎn)生炎癥反應(yīng)[10.11.12].
2.1.1細(xì)胞膜的破壞
肺泡上皮細(xì)胞具有屏障功能和信息傳導(dǎo)等功能,所以維持細(xì)胞膜的完整性對于細(xì)胞內(nèi)外
的信息至關(guān)重要.細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)的破壞使內(nèi)皮細(xì)胞屏障功能受損,通透性增加,從而引起肺泡膜
破裂.Hinman [13]認(rèn)為機(jī)械通氣時,過大的潮氣量可以造成肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞胞膜的破壞,導(dǎo)
致細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+大量外流,細(xì)胞外Ca2+ 濃度升高,通過細(xì)胞間的單層裂隙可以流入未受損
的Ⅱ型上皮細(xì)胞,導(dǎo)致其內(nèi)Ca2+ 濃度增高,進(jìn)而激活蛋白激酶Cprotein kinase C PKC) ,最
終激活c-fos.通過c-fos 途徑引發(fā)肺內(nèi)炎癥反應(yīng), 引起肺損傷.
2.1.2張力敏感性陽離子通道
離子通道開放是細(xì)胞對機(jī)械刺激的最早反應(yīng)之1,陽離子通道的激活在肺損傷生物學(xué)
機(jī)制中起到重要作用.Parker 等[14]在研究高氣道壓損傷后所致血管通透性增加時發(fā)現(xiàn),運(yùn)
用非選擇性張力敏感性陽離子通道阻滯劑釓可阻斷胞膜上陽離子通道,導(dǎo)致微血管通透性降
低.由此可知機(jī)械牽張導(dǎo)致陽離子通道開放,鈣離子內(nèi)流增加,細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高致使血
管通透性升高, 可進(jìn)1步導(dǎo)致肺水腫.Liu 等[15]的研究發(fā)現(xiàn), 周期間歇性牽張?zhí)ナ蠓渭?xì)胞,
可通過張力敏感性陽離子通道誘導(dǎo)快速Ca2+內(nèi)流.Ca2+是參與調(diào)節(jié)機(jī)械牽張誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信
號轉(zhuǎn)導(dǎo)中最重要的分子之1,它作為第2信使進(jìn)1步激活細(xì)胞內(nèi)激活傳導(dǎo),從而促使炎癥介
質(zhì)基因大量表達(dá)和合成,導(dǎo)致肺的嚴(yán)重性損傷.
2.2機(jī)械牽拉對肺表面活性物質(zhì)( PS)的影響
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肺泡表面活性物質(zhì)(pulmonary surfactant , PS)是肺泡Ⅱ型細(xì)胞產(chǎn)生的磷脂蛋白復(fù)合
物,還具有改善氧和,降低肺泡表面張力,防止肺水腫等重要生理功能,此外PS還能抑制免
疫反應(yīng)細(xì)胞功能,減少細(xì)胞因子釋放和中性粒細(xì)胞的呼吸爆發(fā),抑制增殖反應(yīng)等抗炎作用.
對健康犬或兔行28～32 cm H2O吸氣峰壓的機(jī)械通氣1～2 h[16] ,或?qū)�體外游離大鼠肺行
潮氣量為40ml/kg的機(jī)械通氣30 min 后[17] 即可出現(xiàn)肺順應(yīng)性降低,同時測得肺灌洗液的表
面張力升高.近年來研究發(fā)現(xiàn)機(jī)械通氣,特別是高吸氣峰壓(PIP) 和大潮氣量的通氣模式對
PS 的數(shù)量和質(zhì)量都有不同程度影響,是引起VILI 的主要原因之1.其機(jī)理可能是:大潮氣量
通氣時,因肺泡表面伸縮幅度過大可致磷脂膜斷裂,從而使PS 中有活性的大聚體(LA) 轉(zhuǎn)化
為無活性的小聚體(SA) [18.19] ;高吸氣峰壓和大潮氣量T 雖可促使Ⅱ型肺泡上皮釋放PS ,但
由于呼氣末肺泡表面積相對縮小,使PS 隨呼吸不斷被擠出肺泡腔而丟失.且高吸氣峰壓導(dǎo)致
潮氣量增加和肺組織擴(kuò)張,使肺毛細(xì)血管和上皮通透性增加,血液中的蛋白和細(xì)胞進(jìn)入肺間
質(zhì)和肺泡腔;血漿蛋白,紅細(xì)胞膜碎片和中性粒細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞活化后釋放磷酸酶均可使
PS 失活.
關(guān)于機(jī)械牽拉導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)基因表達(dá)的改變的機(jī)制10分復(fù)雜,這可能通過機(jī)械傳導(dǎo)
(mechanotrans duction)機(jī)制而激活基因轉(zhuǎn)錄表達(dá),細(xì)胞內(nèi)Ca2+,蛋白激酶C(PKC),有絲
分裂源激活蛋白激酶(MAPK)家族,信號調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERKs),轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子AP-1和核因
子NF-Kbdeng 多種成分參與這1過程,所以在大潮氣量機(jī)械通氣時亦可通過相似的機(jī)制激
活多種細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì),造成肺臟局部炎癥反應(yīng),這些研究為機(jī)械通氣導(dǎo)致肺損傷的"炎
癥損傷"學(xué)說提供了有力依據(jù).
3.呼吸機(jī)本身引起機(jī)械通氣(VILI)肺損傷的相關(guān)因素
VILI的發(fā)生與呼吸機(jī)參數(shù)設(shè)定有很大關(guān)系,主要包括壓包括吸氣峰壓(PIP),氣道平臺
壓( Pplat),平均氣道壓(Paw)呼氣末正壓( PEEP) ,潮氣量及吸入氧濃度.研究發(fā)現(xiàn)Pplat
較PIP 能更反映機(jī)械通氣時肺泡所承受的最大壓力,因?yàn)閂ILI大多發(fā)生于肺泡.肺泡容積過
高是導(dǎo)致VILI的本質(zhì)原因,故在監(jiān)測VILI 危險性時,測定Pplat較測定PIP更好.臨床上提倡
采取小VT (5～7mlPkg) 的通氣方法,從而允許PaCO2 在1定范圍的升高,即所謂的"許可性
高碳酸血癥",由于可顯著降低肺泡壓和減少肺泡擴(kuò)張,從而防止VILI 的發(fā)生.小潮氣量對
肺損傷的保護(hù)作用已基本成為共識.
研究發(fā)現(xiàn),在實(shí)驗(yàn)性肺損傷模型和離體肺臟的保存過程中,即使是短時間的高濃度氧也
能加重肺損傷[20.21] ,而降低氧濃度可減輕肺損傷[22].高濃度氧除可以直接引起肺損傷外,還
可以通過影響自由基和細(xì)胞因子的合成加重再灌注后肺損傷.高氧狀態(tài)不同于生理狀態(tài),對
各種器官都有損傷,在可能引起缺血/ 再灌注損傷的情況下應(yīng)避免使用高濃度氧,以減輕脂
質(zhì)過氧化和氧自由基損傷.
綜上所述,除機(jī)械因素外,機(jī)械牽拉誘發(fā)細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)的釋放最終導(dǎo)致彌漫性肺
泡的損害.因此,怎樣阻斷機(jī)械作用引發(fā)的細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的激活,從而阻止大量炎癥
細(xì)胞激活以及細(xì)胞因子的釋放;保護(hù)性通氣中呼吸機(jī)參數(shù)值的設(shè)置以及進(jìn)1步研究抑制VILI
發(fā)病中炎癥反應(yīng)細(xì)胞的功能的藥物,都是今后需要繼續(xù)研究和解決的課題.
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