- 相關(guān)推薦
白三烯受體拮抗劑及急性肺損傷中的炎性因子
畢業(yè)論文白3烯受體拮抗劑及急性肺損傷中的炎性因子
李沃 杜肖南 林耿彬 孫亮 鄢建勤
中南大學(xué)湘雅附屬1醫(yī)院
1,白3烯受體拮抗劑與其臨床應(yīng)用
白3烯受體拮抗劑是新1代非糖皮質(zhì)激素類抗炎藥物.如目前已上市的扎魯司特臨床主
要用于治療哮喘.臨床研究已證實白3烯拮抗劑具有支氣管舒張作用 ,能減輕患者的哮喘癥
狀,減少急性發(fā)作次數(shù) ,改善患者的肺功能[1] .據(jù)研究觀察,扎魯司特對減輕臨床癥狀,
減少β-2受體激動劑用量 ,改善FEV1 等有明顯療效,尤適于輕2中度哮喘.對于變應(yīng)原,
冷空氣,阿司匹林和運動所引起的哮喘 ,治療效果優(yōu)于其他藥物[2].
由于扎魯司特的作用機制是通過拮抗構(gòu)成過敏性慢反應(yīng)物質(zhì)(SRSA) 的成分白3烯D4
和E4 的受體從而產(chǎn)生抗炎作用,其在哮喘以外疾病中的應(yīng)用價值亦越來越受重視.ZHANG
等在對局灶性腦缺血大鼠模型研究中發(fā)現(xiàn)其減少腦血管白蛋白滲出,減輕腦水腫,輕度改善
神經(jīng)癥狀并能顯著減少腦梗死體積和神經(jīng)元缺失,呈鐘型量效關(guān)系 ,以 0.01-0.3 mg/kg作用
最明顯[3].谷旭紅等在58例肺心病人的隨機對照實驗中發(fā)現(xiàn)扎魯斯特治療組治療后其血流動
力學(xué),血氧飽和度均顯著優(yōu)于1般治療組,并且超聲心動圖發(fā)現(xiàn)扎魯斯特有逆轉(zhuǎn)右心室肥厚
的作用[4].
在炎性因子方面,扎魯司特不僅能降低急性哮喘動物肺組織中IL-5,IL-13 及血管細胞
黏附分子(VCAM21)濃度 ,還能降低血清和肺泡灌洗液中IL25水平[5]及交聯(lián)葡聚糖刺激后大
鼠氣道內(nèi)皮素1 ( ET21)和干擾素γ( IFN2γ)水平[6] ;并且能抑制哮喘患者外周血單個核細
胞IL-5 mRNA表達 ,減少Cys-LT分泌[7],治療8周后 ,血清IL-10 明顯升高 ,且其升高與
ECP下降顯著相關(guān) ,提示其療效可能與提高體內(nèi)IL-10水平有關(guān)[8].
在改善肺功能方面,其不僅能顯著改善哮喘患者的肺功能 , 還能降低由運動,過敏原
等誘發(fā)的BHR ,進1步證實其有抑制氣道炎癥之功效.該藥能抑制哮喘患者吸入塵螨的速發(fā)
型和遲發(fā)型反應(yīng) ,降低BHR ,抑制氣道對干冷空氣,組胺和貓變應(yīng)原的高反應(yīng)性[9 ,10] ;
還能使阿司匹林不耐受性哮喘患者癥狀改善 ,肺功能提高 ,生活質(zhì)量明顯改善[11].同時
該藥對呼出氣體1氧化氮濃度亦可有降低作用[12].
2,體外循環(huán)相關(guān)肺損傷
ARDS是由多種致病因數(shù)啟動 ,各種炎癥細胞和細胞因子參與并相互作用以促進病程發(fā)
展 ,最終導(dǎo)致以肺為主要靶器官伴有多臟器損傷的炎癥性疾病.白3烯是1組具有多種作用
的生物活性物 ,參與炎癥和變態(tài)反應(yīng).白3烯可由啟動的中性粒細胞大量產(chǎn)生 ,可直接破
壞血管的完整性,并有強大的中性粒細胞,單核細胞和巨噬細胞趨化集中作用[13].炎癥細
胞中多核白細胞(PMN)是參與機體反應(yīng)的主要細胞[14]. PMN在肺微血管內(nèi)的聚集,繼之與
血管內(nèi)皮細胞粘附,釋放炎癥介質(zhì)(包括白3烯)損傷肺泡毛細血管膜,導(dǎo)致通透性肺水腫,
是導(dǎo)致急性肺損傷的重要因素.
1.1 CPB肺損傷的炎癥因子釋放
CPB時當(dāng)血液與異物表面直接接觸,術(shù)中應(yīng)用魚精蛋白,血管內(nèi)皮細胞損傷等因素可啟動
補體系統(tǒng),前炎癥細胞因子和血小板[15,16] .在多種炎癥介質(zhì)的作用下白細胞被啟動 ,
其表面黏附分子CD11b /CD18表達上調(diào) ,使白細胞易于黏附于肺血管內(nèi)皮細胞并穿越內(nèi)皮屏
障進入肺間質(zhì)發(fā)生"呼吸爆發(fā)" , 釋放基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP) ,彈力蛋白酶,髓過氧化物
酶和活性氧簇 ,引起微血管漏和血管收縮 ,導(dǎo)致肺組織損傷.
中華麻醉在線 http://www.csaol.cn 2007年9月
1.2 肺缺血再灌注損傷
CPB期間 ,腔靜脈阻斷后肺血流減少 ,低溫血液只能通過分布不均的支氣管動脈和側(cè)支
血管進入肺臟 ,導(dǎo)致肺部溫度降低不夠而相對于其他器官處于"高溫"狀態(tài) ,使其代謝旺
盛,氧耗量大而容易發(fā)生缺血性損害.缺血缺氧易致肺血管內(nèi)皮細胞及其線粒體腫脹 ,加之
再灌注時大量氧自由基產(chǎn)生,鈣超載和能量代謝障礙等因素 ,而導(dǎo)致嚴(yán)重的缺血再灌注損傷.
肺內(nèi)集聚的白細胞釋放大量氧自由基 ,破壞周圍肺組織和肺泡Ⅱ型上皮細胞 ,導(dǎo)致肺表面
活性物質(zhì)生成減少 ,產(chǎn)生肺不張 ,加重肺部并發(fā)癥[17] .
1.3 其他因素
病人術(shù)前準(zhǔn)備不充分如貧血未糾正,呼吸道感染未完全控制,心力衰竭(心衰) ,高血壓
控制不理想;手術(shù)醫(yī)生術(shù)中操作不當(dāng)或與灌注師配合不佳;術(shù)后呼吸機功能參數(shù)調(diào)整及使用時
限掌握不當(dāng) ,酸堿平衡紊亂未及時糾正等等.所有這些因素均可誘發(fā)和加劇炎癥反應(yīng)和再灌
注損傷對肺的損害.另外 ,大手術(shù)后出現(xiàn)肺功能受損 ,很可能還與全麻有關(guān).CT掃描發(fā)現(xiàn)
全麻在幾乎所有病人中都可引起肺不張.但CPB 可能通過系統(tǒng)炎癥反應(yīng)綜合征( SIRS)引起更
多的肺損傷 ,與其它手術(shù)相比術(shù)后呼吸功能的恢復(fù)延遲[18].
3,急性肺損傷相關(guān)炎性因素
Ⅰ,白3烯B4
白3烯B4 同花生4烯酸的其他代謝產(chǎn)物,如PGs,LTA 4等,以其產(chǎn)生快,顯效快,轉(zhuǎn)化消
除快,微血管快速消除的特點[19,20]而被認為在急性炎癥中作用較大,是1急性炎癥介質(zhì).
在炎癥反應(yīng)中,LTB4對白細胞,尤其是中性粒細胞有強烈的趨化性,可以使白細胞向炎癥部位
聚集,LTB4還可以啟動白細胞,使其產(chǎn)生超氧產(chǎn)物,發(fā)生脫顆粒,釋放其他炎癥因子,如:協(xié)
同參與IL-1β的產(chǎn)生[21],可以刺激多形核白細胞合成分泌IL-8[22],同時可以使毛細血管
后靜脈通透性升高.
Ⅱ,1氧化氮
NO是某些急性肺損傷的1個損傷因素.急性肺損傷時NO產(chǎn)生增多[23],過多的NO可能
損傷了肺組織細胞.目前研究認為,NO損傷肺組織細胞的機理主要有以下兩個方面.
(1)NO的直接細胞毒作用:NO與1些酶的活性中心鐵,鉆,錳,銅等離子有很高的親和
力,與之結(jié)合后使酶失去活性,從而抑制3羧酸循環(huán),線粒體呼吸鏈電子傳遞及DNA合成,
使細胞死亡.有實驗證明巨噬細胞通過抑制含鐵酶,抑制線粒體呼吸,抑制DNA合成,殺傷
細菌和腫瘤細胞,而這些作用均可被NOS抑制劑減輕[24].
(2)NO與自由基的相互作用:自由基是機體生命活動中的1種必然產(chǎn)物,但在病理狀態(tài)下,
機體產(chǎn)生和清除自由基的平衡被破壞,使自由基生成過多,則可引發(fā)脂質(zhì)過氧化,造成組織
損傷.在許多肺損傷中,自由基都起重要作用.NO與O2-有極高的親和力,2者結(jié)合后生成過
氧化亞硝基可能參與肺損傷.用白細胞毒素致離體肺損傷,肺通透性增高,灌流液中NO'1含
量也同時增加,在灌流液中加入左旋精氨酸類似物,SOD或氧合血紅蛋白均有保護作用,表
明減少NO或減少O2-都可減輕肺損傷,推測ONOO-參與了損傷[25].
(3) NO可以抑制心肌的收縮功能,抑制淋巴細胞增殖,誘導(dǎo)巨噬細胞凋亡.
(4)從以往的研究也顯示NO很可能對肺泡壁本身損傷不明顯,主要損傷毛細血管,使毛細
血管通透性增加,液體外漏而積聚于肺泡間質(zhì).由于肺泡上皮不受損傷,結(jié)構(gòu)完整,屏障作
用正常,致使在間質(zhì)內(nèi)滲出的組織液不易到肺泡腔內(nèi).另外,由于肺泡上皮細胞功能正常,
即使有少量液體,也可以及時再吸收,保持肺泡液體的動態(tài)平衡.
(5)誘導(dǎo)型1氧化氮合酶衍生的1氧化氮部分的參與了增加肺通透性,減少氧合的作用
[26.27]
以往研究認為適量NO在某些急性肺損傷中也是1個保護因子.
(1)NO是體內(nèi)重要的舒血管物質(zhì),肌體通過內(nèi)源性NO舒張血管平滑肌,調(diào)節(jié)血壓和血流.
(2)NO能舒張氣道平滑肌,抑制NO的產(chǎn)生則使氣道收縮[28].
(3)NO在宿主防御中起重要作用,NO及其他炎癥介質(zhì)可以殺傷細菌及腫瘤細胞[29]
(4)NO可抑制白細胞對血管內(nèi)皮細胞的黏附,抑制血小板聚集.
(5) NO對NADPH氧化酶具有抑制作用,可以減少氧自由基產(chǎn)生,具有抗氧化作用.
(6)適量的iNOS可以抑制TNF- a的釋放,促進IL-10的表達.而后者是內(nèi)源性的抗炎因子,
對LPS誘導(dǎo)的TNF- a的釋放有明顯的抑制作用,而用iNOS抑制劑SMT則抑制抗炎介質(zhì)的釋放,
加重ALI的病情.
(7) iNOS , NO與急性肺損傷肺泡細胞凋亡的影響:以前的研究顯示NO是重要的凋亡調(diào)
節(jié)因子,用iNOS抑制劑1400w干預(yù)膿毒癥大鼠,發(fā)現(xiàn)用1400w預(yù)處理明顯加強脂多糖誘導(dǎo)的肺
泡上皮細胞的凋亡,并且增加caspase-3 , caspase-7的活性,iNOS的抗凋亡作用通過比較純
合子iNOS基因敲除鼠與野生大鼠肺泡上皮細胞在脂多糖誘導(dǎo)下的凋亡得到進1步驗證.因此
推測iNOS衍生的NO在保護細胞免受細胞凋亡方面有重要作用[30]
Ⅲ,致炎白介素
IL- 1 IL- 1是由巨噬細胞產(chǎn)生的炎性細胞因子 ,分為IL - 1α , IL - 1β和IL - 1 ra.IL
- 1β又名淋巴細胞活化因子,前炎性反應(yīng)細胞因子.在炎性反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展過程中 , IL - 1
β發(fā)揮著重要作用.TNF - α是始動因素 , IL - 1β則起到協(xié)同作用[ 31 - 32 ] .IL - 1β可
刺激內(nèi)皮細胞表達IL - 8 和白細胞黏附因子 , IL - 8可促進中性粒細胞的跨膜游出[33 ] .IL
- 1可啟動血管內(nèi)皮細胞 ,增加血管通透性 ,增加炎性介質(zhì)的釋放 ,誘生或上調(diào)血管內(nèi)皮細
胞.表達黏附因子 ,吸引PMN聚集.有研究發(fā)現(xiàn)[34 ]氣管內(nèi)給予重組IL - l及富含IL - l的肉芽
組織勻漿可明顯增加支氣管肺泡灌洗液中PMN的數(shù)量; IL - lra可顯著減少IL - l氣管內(nèi)滴入引
起的灌洗液PMN增加,減輕血漿白蛋白在肺內(nèi)的漏出和肺水腫形成.Johnston[ 35 ]研究發(fā)現(xiàn)
氣管內(nèi)滴入IL - 1后4 h ,肺支氣管肺泡灌洗液中PMN數(shù)目和超氧陰離子含量顯著增加.
IL- 6 IL- 6又名B細胞刺激因子 ,具有廣泛生物活性和免疫調(diào)節(jié)作用.IL - 6主要由T細
胞 ,內(nèi)皮細胞 ,單核細胞產(chǎn)生 ,介導(dǎo)了SIRS時肺損傷的急性期反應(yīng).當(dāng)創(chuàng)傷,休克,感染,
手術(shù)等刺激因素作用于機體時 , IL - 6可異常增高 ,異常增高的IL - 6可啟動補體及C反應(yīng)蛋
白的表達 ,產(chǎn)生細胞損害 ,同時可誘導(dǎo)產(chǎn)生黏附因子 ,還可啟動星形膠質(zhì)細胞,血管內(nèi)皮
細胞 ,引起淋巴細胞活化 ,進1步導(dǎo)致炎性反應(yīng)的加劇.研究表明 , IL - 6 作為炎性細胞
分化的主要調(diào)節(jié)因子 ,促進啟動的巨噬細胞分化和浸潤 ,還可以上調(diào)黏附分子和其他細胞
因子的表達 ,從而加強炎性反應(yīng)[ 36] .在嚴(yán)重疾病時 , IL - 6水平增高與死亡率的增加有
關(guān).Wans[ 37]研究認為IL - 6可以反應(yīng)ECC術(shù)后炎性反應(yīng)的程度.
IL- 8 IL - 8為中性粒細胞的游走因子,可從對肺泡巨噬細胞及低氧或高濃度氧反應(yīng)時的
各種細胞中釋放.IL-8以外的中性粒細胞游走因子雖還有ENA 78(抗可溶性抗原78),但在
ALI/ARDS時IL-8可作為獨立的中性粒細胞粘附因子.IL-8的生物學(xué)作用是趨化并啟動PMN,
促進PMN的溶酶體活性和吞噬作用,且其生物學(xué)活性穩(wěn)定,對PMN有較高的選擇性.在炎癥
期間,適度釋放的IL-8通過誘導(dǎo)和啟動PMN,有助于對病原微生物的殺傷效應(yīng),并可能有保
護內(nèi)皮細胞免受PMN損害的作用[38].然而,IL-8快速,大量產(chǎn)生或持續(xù)釋放,可造成肺損害.
其他學(xué)者的研究表明:在動物模型中,IL-8的表達高峰是在炎癥反應(yīng)的高峰期,且與相應(yīng)時期
BAL液中中性粒細胞的數(shù)目明顯相關(guān)[39].繼發(fā)于呼吸窘迫綜合征的慢性肺疾病嬰兒肺抽吸物
中,IL-8濃度與中性粒細胞趨化活性具有顯著相關(guān)性[40];另1方面,給予抗IL-8抗體可減輕肺
損傷[40.41].有研究發(fā)現(xiàn)[42],IL-8參與了高氧肺損傷,合并感染時,肺損傷加重,而且高氧
抑制AM活性氧釋放,增加了感染的易感性.
Ⅳ,抗炎白介素
IL-10 IL-10是1個有力的抗炎因子,IL-10抑制單核巨噬細胞,中性粒細胞,嗜酸細胞
產(chǎn)生TNF-a,IL-1a,IL-1β,IL-6.IL-10也抑制單核巨噬細胞產(chǎn)生趨化因子如IL-8,巨噬細胞
炎性蛋白MIP-2,MIP-1a,以抑制中性粒細胞及巨噬細胞的趨化性.IL-10抑制活化的單核細
胞,粒細胞產(chǎn)生粒細胞單核細胞集落刺激因子(GM-CSF),粒細胞集落刺激因子(G-CSF),
此限制中性粒細胞產(chǎn)生.IL-10還抑制巨噬細胞產(chǎn)生氧自由基,氮氧化物,金屬蛋白酶,增
加金屬蛋白酶的組織抑制劑(TIMP)的產(chǎn)生.與此同時,IL-10促進單核細胞,中性粒細胞產(chǎn)
生IL-1a,促進單核細胞產(chǎn)生sTNFR[43 ,44].IL-10對多種炎癥介質(zhì)的強有力的下調(diào)作用及對
某些抗炎介質(zhì)的上調(diào)作用,可抑制ALI時的過度炎癥反應(yīng),以維持SIR/CAR的平衡.
在1些實驗研究中,注射外源性IL -10可以減少肺組織的再灌注損傷 , 其保護作用可能
是通過減少肺泡巨噬細胞合成TN F的結(jié)果[45].Mulligan等[46]報導(dǎo),在IgG誘導(dǎo)的ALI模型中,
氣道內(nèi)滴注IL-10組與未治療組相比,毛細血管通透性指數(shù),肺出血指數(shù),肺中的MPO水平,
支氣管肺泡灌洗液的中性粒細胞及單核細胞計數(shù),TNF-α含量,肺血管表達ICAM-1均明顯下
降.另外,Shanley等[47]發(fā)現(xiàn),IgG免疫復(fù)合物誘導(dǎo)ALI模型后伴有肺組織IL-10mRNA及蛋白
水平升高,而以IL-10抗體阻斷內(nèi)源性IL-10則明顯加重肺損傷并伴有TNF-α升高,證實內(nèi)源性
IL-10在此動物模型中具有保護作用.
另外還有IL-4,IL-13等.IL-4的主要功能是抑制TNF-α誘導(dǎo)的PMA活化B細胞的增殖,另
外其抗炎作用還與LPS介導(dǎo)的炎性細胞因子產(chǎn)生有關(guān)[48].而IL-13是通過阻止IL-1,TNF等誘
導(dǎo)的內(nèi)皮細胞等活化及相應(yīng)的炎癥細胞浸潤,限制組織損害[48].然而其在急性肺損傷的方
面研究得還不夠深入.
4,展望
在急性肺損傷中,其細胞因子網(wǎng)絡(luò)10分復(fù)雜.從某些因子始動,某些因子繼而活化,放
大,某些因子產(chǎn)生效應(yīng)以及作用于靶細胞產(chǎn)生細胞的改變等等,是1個網(wǎng)絡(luò)的過程.有些因
子可以促進炎癥的發(fā)展,而另外1些可以抑制炎癥的發(fā)展,甚至某些因子本身具有促進和抑
制的雙重作用.任何對因子或者網(wǎng)絡(luò)中的某1環(huán)產(chǎn)生影響的藥物或方法均可能對ARDS的嚴(yán)重
程度及預(yù)后產(chǎn)生影響.白3烯作為其中之1,對使用白3烯拮抗劑治療效果進行評價,有望
給急性肺損傷的治療提供1個新的參考.
【白三烯受體拮抗劑及急性肺損傷中的炎性因子】相關(guān)文章：
高氧對肺損傷患兒的影響研究05-01
有關(guān)大豆抗?fàn)I養(yǎng)因子及鈍化的分析11-23
壓力控制通氣和呼氣末正壓在單肺通氣中的應(yīng)用05-12
論刑法解釋中的利益相關(guān)性06-04
鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯加味治療急性腔隙性腦梗死60例臨床觀察06-01
談網(wǎng)絡(luò)新聞專題策劃中的原創(chuàng)性08-21
淺議情感因素在舞蹈表演中的重要性04-11
平面廣告設(shè)計中的科學(xué)性和藝術(shù)性分析論文05-01
淺談重要性概念在審計中的運用04-22