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腦血管疾病和卒中的遺傳學(xué)進(jìn)展
畢業(yè)論文 大范圍全基因組相關(guān)性研究在幾個(gè)成人復(fù)雜疾病中發(fā)現(xiàn)的1致的和可復(fù)制的遺傳學(xué)標(biāo)記物的顯著和令人驚訝的成功無疑是遺傳學(xué)在2007年中的1個(gè)傳奇。卒中的GWA研究馬上就要發(fā)表了,我們可以從其他的在2007年春被證實(shí)的有著密切遺傳相關(guān)性的復(fù)雜疾病的報(bào)道中學(xué)到很多東西。這些包括了:冠狀動(dòng)脈疾病(CAD),2型糖尿病,風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,兩極型異常,Cronhn病,多發(fā)性硬化以及肌萎縮側(cè)索硬化。這些累積的發(fā)現(xiàn)已經(jīng)開始轉(zhuǎn)化為我們對(duì)復(fù)雜疾病的遺傳學(xué)理解。同樣,這些研究可以幫助我們發(fā)現(xiàn)復(fù)雜成人疾病新的生物學(xué)機(jī)制,診斷方法和治療手段。
遺傳學(xué)相關(guān)性研究最普通的應(yīng)用就是在染色體水平上比較病例和配比的對(duì)照。如果資源和計(jì)算能力允許的話,最徹底的比較將包括每個(gè)人的3.2億個(gè)核苷酸堿基的直接序列分析及檢測(cè)出病例組和對(duì)照組基因組間的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。雖然我們離這樣的研究還有些年頭,但在2007年9月第1個(gè)完整的個(gè)人基因組序列已經(jīng)報(bào)道出來了。這技術(shù)提供了完成基因組序列可能性的觀念證據(jù),縱使要花上成百上千萬美元和人類數(shù)百年的努力。然而,我們期待這些花費(fèi)和時(shí)間取得的成果能來的顯著些和快些。
在缺乏完全直接確定的個(gè)人序列數(shù)據(jù)的情況下,當(dāng)前病例和對(duì)照的研究必須用間接的DNA標(biāo)記物掃描設(shè)備。最常用的標(biāo)記物是從DNA序列常見的單堿基改變中獲得的,稱為單核苷酸多態(tài)性(SNPs)。SNPs可以從候補(bǔ)基因中選擇出來,這種候補(bǔ)基因?qū)ο嚓P(guān)疾病的致病作用有某1推測(cè)性的依據(jù)。還有另1種方法,SNPs可以通過他們的染色體位置來選取而不與鄰近基因的位置和功能發(fā)生偏倚。當(dāng)把第2種方法發(fā)揮至極致時(shí)就可以評(píng)估覆蓋所有染色體的SNPs的基因組。病例組和對(duì)照組的SNP基因型頻率的剖面圖已經(jīng)做過比較。SNP和特性密切的統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)證實(shí)了變化異常變化的1般位置,即使SNP這個(gè)標(biāo)記物不是疾病直接的功能性原因。下1步就是在統(tǒng)計(jì)信號(hào)區(qū)域找出真正致病變異體的高分辨DNA序列分析。
在過去的20年,遺傳學(xué)研究已經(jīng)令人沮喪,產(chǎn)生了大量的不連貫的和不可復(fù)制的發(fā)現(xiàn),這些研究主要是在單個(gè)小樣本中應(yīng)用少量SNPs中執(zhí)行的候補(bǔ)基因種類。然而,在2007年卻有了突破,因?yàn)樵谙嚓P(guān)性研究的實(shí)施中有了兩個(gè)基本的變化。第1,包含了成千上萬病人超大的病例對(duì)照樣本已經(jīng)通過多中心組合研究樣本的合作組建起來了。第2,新的高密度微序列可以快速和有效的掃描100,000到大于1,000,000個(gè)SNPs的全基因組。這兩點(diǎn)1起使這個(gè)史無前例的超大基因分型容量得出了幾個(gè)復(fù)雜疾病的基因相關(guān)的1致性,雖然這相關(guān)性不是很密切。這個(gè)大樣本的相關(guān)危險(xiǎn)比率是1.5(幾乎接近1.5)的相關(guān)性可以通過高統(tǒng)計(jì)置信度的檢測(cè)。與單基因特性相比,這個(gè)結(jié)果就更加令人感到深刻,因?yàn)閱位蛱匦缘倪z傳信號(hào)很強(qiáng)且環(huán)境因素的影響是比較適中的,而全基因組被評(píng)估的幾個(gè)條件卻沒有強(qiáng)的遺傳組分和相互作用的環(huán)境因素影響。
在2007年報(bào)道的GWA結(jié)果中,與卒中相關(guān)的多是高可重復(fù)性的CAD的相關(guān)性,CAD是把它的標(biāo)記物放在9號(hào)染色體的短臂上,在幾個(gè)白人樣本中還特別與9p21聯(lián)合。這些可重復(fù)的觀察的潛在重要性源于超過1半的白人種群都帶有“高危險(xiǎn)”的基因型,與那些1.2到1.6之間的“低危險(xiǎn)”的基因型相比有相對(duì)危險(xiǎn)度。大多數(shù)密切相關(guān)和重復(fù)性好的SNPs位于CKDN2A和CKDA2B基因之間,CKDN2A和CKDA2B基因與各種癌癥的機(jī)制有關(guān),而與動(dòng)脈粥樣硬化無關(guān)。高顯著性水平的連鎖標(biāo)記并不影響已知的編碼和調(diào)節(jié)的DNA序列。實(shí)際上,CKDN2A和CKDN2B基因的編碼序列內(nèi)的標(biāo)記物比這兩個(gè)基因間的“no-man’s land”內(nèi)的SNPs顯著性要小得多。雖然遺傳信號(hào)很強(qiáng)且明確,但理解危險(xiǎn)度相關(guān)的基因組區(qū)域的生物學(xué)功能將受到挑戰(zhàn),可能需要研究小RNA或發(fā)現(xiàn)1些新的調(diào)節(jié)機(jī)制。此外,這個(gè)基因部位不能全部解釋CAD的家庭叢集現(xiàn)象,提示仍需要發(fā)現(xiàn)其他的遺傳危險(xiǎn)變異型。
因?yàn)槿毖阅X卒中和CAD有幾個(gè)相同的病因和發(fā)病機(jī)制,所以染色體9p21區(qū)域就被認(rèn)為是與卒中有關(guān)的1個(gè)邏輯候選區(qū)。小的集中的研究已經(jīng)報(bào)道了有染色體9p21部位的卒中顯型關(guān)聯(lián)。然而,最先的GWA研究的最初分析并沒有發(fā)現(xiàn)任何1個(gè)能對(duì)缺血性卒中產(chǎn)生很大的危險(xiǎn)效應(yīng)的的基因部位,包括9p21。相比之下,F(xiàn)ramingham的研究顯示了相同的染色體9p21區(qū)域的關(guān)聯(lián)性,這個(gè)區(qū)域有1個(gè)包括卒中和CAD的混合顯型。在Framingham研究中沒有與用腦MRI和認(rèn)知測(cè)定決定的定量顯型相比的關(guān)聯(lián)。有趣的是,其他的全基因組研究發(fā)現(xiàn)了不同染色體9p21標(biāo)記物與Alzheimer病的聯(lián)系。
在即將來的時(shí)間里我們將看到1系列的有關(guān)卒中和相關(guān)顯型在多種群樣本中實(shí)施的GWA研究,這些種群通過1種叫做phenomics的方法使其代表了人類各個(gè)地理位置上的祖先。新近發(fā)現(xiàn)的2型糖尿病,高血壓和其他危險(xiǎn)相關(guān)條件的基因部位也值得未來缺血性卒中的GWA研究的注意,就像心房纖顫所致的栓塞性卒中的基因部位1樣。最后,近來流行的和普遍的基因組變異體的匹配,例如:統(tǒng)統(tǒng)叫做復(fù)制數(shù)變異(CNVs)的從300到500000或更大范圍內(nèi)的缺失,復(fù)制和倒位,已經(jīng)開辟了復(fù)雜特點(diǎn)基因組變異評(píng)估的新領(lǐng)域,包括卒中。常見的CNVs已經(jīng)匹配到已知的心血管疾病的基因部位,而且它還可判斷這些是否對(duì)各種卒中顯型易感。獲得詳細(xì)的基因組結(jié)果后,新近證實(shí)的區(qū)域,基因和機(jī)制將最終1定能給我們提供1個(gè)理解疾病危險(xiǎn)度和發(fā)病機(jī)制的新認(rèn)識(shí)。SNP和CNV標(biāo)記物也有可能在臨床上預(yù)測(cè)危險(xiǎn)度。
GWA研究所產(chǎn)生的希望和承諾到底有多現(xiàn)實(shí)?在研究和臨床實(shí)踐兩方面我們都應(yīng)用謹(jǐn)慎的方法來平衡2007年成功帶來的過度樂觀和傲慢。染色體9p21-CAD聯(lián)合已經(jīng)指出了常見和疑難疾病基因表現(xiàn)型GWA研究成果的1些挑戰(zhàn),警告和主要限制。
輕度優(yōu)勢(shì)比的危險(xiǎn)等位基因的潛在臨床和生物學(xué)重要性是1個(gè)爭(zhēng)論。這種類型的標(biāo)記物對(duì)臨床有意義的概率是很小的。第1,這種標(biāo)記物指示易感性而非因果關(guān)系,且與合并傳統(tǒng)的如吸煙,糖尿病,血脂障礙甚至家族史的危險(xiǎn)因素相比,這種標(biāo)記物只指示了更低水平的1個(gè)危險(xiǎn)度。在危險(xiǎn)引擎中加入低相關(guān)標(biāo)記物所能起的潛在作用的嘗試近來也已出現(xiàn)了與CAD低相關(guān)(優(yōu)勢(shì)比1.5到1.8)的新的血清學(xué)標(biāo)記物。這些結(jié)果并未留下個(gè)深刻的映像,因?yàn)楫?dāng)諸如C-反應(yīng)蛋白之類的新的標(biāo)記物加入到包含傳統(tǒng)CAD危險(xiǎn)因素的1個(gè)危險(xiǎn)度計(jì)算系統(tǒng)中時(shí)在診斷性能上只有很小的1個(gè)增量。雖然增加測(cè)試標(biāo)記物的數(shù)量可以增加累積危險(xiǎn)度,攜帶幾個(gè)標(biāo)記物的個(gè)體也可代表整體人群中的1小部分,但反過來又會(huì)限制測(cè)試標(biāo)記物的效果。同樣,SNPs與疾病顯型之間的低相關(guān)采集的力學(xué)基礎(chǔ)可能也很難定義。將來,針對(duì)CAD和卒中的新的遺傳學(xué)標(biāo)記物需要相近的評(píng)估來決定他們是否比傳統(tǒng)危險(xiǎn)因子提供更有意義的增量。
其他的GWA研究焦點(diǎn)也包括了由于對(duì)病例大量的對(duì)比和選擇偏倚而導(dǎo)致的假陽性。另外,目前GWA研究只用了全部基因組中2000萬個(gè)SNPs中的1小部分;蚪M中有很多是無法獲取和獨(dú)立的。同樣,基于當(dāng)前GWA SNP的技術(shù)平臺(tái),CNVs還無法全部解釋。最后,與SNPs聯(lián)合的GWA研究可能只是在未來5到10年內(nèi)利用下代整個(gè)基因組序列技術(shù)路程上的1個(gè)分站,這種技術(shù)將描繪出病例組和對(duì)照組間基因組難度的1個(gè)最完整輪廓。
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