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膠原蛋白材料特征及改性

時(shí)間:2023-03-13 22:05:18 醫(yī)學(xué)畢業(yè)論文 我要投稿
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膠原蛋白材料特征及改性

  1、膠原蛋白制備生物醫(yī)學(xué)材料的特征

  1.1膠原蛋白的生物學(xué)性質(zhì)與功能

  膠原蛋白的生物學(xué)性質(zhì)與功能主要表現(xiàn)在:

  (1)低抗原性,與其它具有免疫原性的蛋白質(zhì)相比,膠原蛋白的免疫原性非常低。過去人們曾認(rèn)為膠原不具有抗原性,近十年來的研究表明:膠原具有低免疫原性,不含端肽時(shí)免疫原性尤其低;

  (2)可生物降解性(易被人體吸收);由于天然膠原緊密的螺旋結(jié)構(gòu),大多數(shù)蛋白酶只能打斷膠原側(cè)鏈,只有特定的蛋白酶才能使膠原蛋白肽鍵斷裂。在膠原酶的存在下,膠原的肽鍵將逐漸打斷而水解,膠原肽鏈的斷裂隨即造成螺旋結(jié)構(gòu)的破壞,從而膠原將被蛋白酶徹底水解,這就是膠原的可生物降解性,可生物降解性是膠原蛋白能作器官移植材料被利用的基礎(chǔ)。

  (3)生物相溶性,是指膠原蛋白與宿主細(xì)胞及組織之間良好的相互作用。因膠原蛋白本身就是構(gòu)成細(xì)胞外基質(zhì)的骨架,膠原分子特有的三股螺旋結(jié)構(gòu)及其交聯(lián)形成的纖維或網(wǎng)絡(luò)構(gòu)成細(xì)胞重要組成成分,故膠原材料無論是在被吸收前作為新組織的骨架,還是被吸收同化進(jìn)入宿主,成為宿主組織的一部分,都與細(xì)胞周圍的基質(zhì)有著良好的相互作用,表現(xiàn)出相互影響的協(xié)調(diào)性,并成為細(xì)胞與組織正常生理功能整體的一部分。

  (4)細(xì)胞適應(yīng)性和細(xì)胞增殖作用,可與細(xì)胞相互作用并能影響細(xì)胞形態(tài),各種細(xì)胞可在體內(nèi)及體外直接或間接與不同類型的膠原作用,并通過這種作用控制細(xì)胞的形態(tài)、運(yùn)動、骨架組裝及細(xì)胞增殖與分化;膠原有利于細(xì)胞的存活和生長,不僅能促進(jìn)細(xì)胞的增值分化,而且對細(xì)胞的分裂機(jī)能也有效果;

  (5)促進(jìn)血小板凝聚;膠原纖維一旦與血液接觸,流動血液中的血小板立刻與膠原纖維吸附在一起,發(fā)生凝聚反應(yīng),生成纖維蛋白,并形成血栓,進(jìn)而血漿結(jié)塊阻止流血,達(dá)到促凝血作用。

  (6)力學(xué)性能;天然膠原緊密的螺旋結(jié)構(gòu)對高強(qiáng)度的力學(xué)性能起重要作用,在生物體中,膠原是為結(jié)締組織提供強(qiáng)度的主要蛋白組分,因而可在廣范圍內(nèi)滿足肌體對機(jī)械強(qiáng)度的要求。

  1.2膠原蛋白制備生物醫(yī)學(xué)材料的特點(diǎn)

  前述生物學(xué)特性與功能,使得膠原蛋白成為最有用的生物材料之一,在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有廣泛用途。因膠原易加工成型,故純化的膠原蛋白可制成許多不同形式的材料,如膜,帶,薄片,海綿,珠體等,但以膜形式應(yīng)用的報(bào)道最多。膠原制備膜用于生物醫(yī)學(xué),除具有生物可降解性、組織可吸收性、生物相容性、弱抗原性外,還主要有:親水性強(qiáng),抗張強(qiáng)度高,具有類似真皮的形態(tài)結(jié)構(gòu),透水透氣性好;高抗張強(qiáng)度和低延展性決定的生物塑性;官能團(tuán)多,可進(jìn)行適度交聯(lián)改性,從而可控制其生物降解速度;可調(diào)節(jié)溶解(溶脹)性;與其它生物活性組分一起使用,具有協(xié)同效應(yīng);可與藥物相互作用;交聯(lián)或酶處理去端肽可使抗原性降低,可隔離微生物,有生理活性,如有血凝作用等優(yōu)點(diǎn)。同時(shí)也存在以下缺點(diǎn):膠原的分離純化及加工處理復(fù)雜,分離的膠原交聯(lián)密度、纖維大小等具有多樣性。酶解膠原速度多變,條件難于控制;且純膠原干燥后質(zhì)地脆,成膜能力并不強(qiáng),其膜延展性低,易干裂,抗水性差,遇水易溶脹,在體內(nèi)易降解,潮濕環(huán)境中易受細(xì)菌侵蝕而變質(zhì),此外還可能導(dǎo)致一些副反應(yīng),如組織鈣化等。故實(shí)際應(yīng)用中,常常通過一定方法將膠原蛋白改性,通過改性避免膠原蛋白制備材料的缺點(diǎn),提高膠原的拉伸強(qiáng)度及抗降解能力,降低膨脹率,改善膠原的力學(xué)性能與抗水性。

  2、改性方法

  迄今為止,已見有許多對膠原蛋白改性的報(bào)道,其改性的手段主要有:(1)交聯(lián)改性法,(2)通過與其它高分子材料共混改性,該法也是膠原基材料制作中常用的方法,以下分別闡述膠原蛋白的這些改性方法的研究現(xiàn)狀。

  2.1交聯(lián)改性法

  指使膠原分子內(nèi)部和分子間通過共價(jià)健結(jié)合提高膠原纖維的張力和穩(wěn)定性的方法。該法又分為物理方法、化學(xué)方法和低溫等離子體法,生物學(xué)方法;其中物理方法、化學(xué)方法是最常用的交聯(lián)改性方法,生物學(xué)方法改性膠原蛋白主要在研究有關(guān)動物老化的生命現(xiàn)象中涉及,在研制膠原基生物醫(yī)學(xué)材料中少見報(bào)道。

  2.1.1物理方法

  通過物理手段對膠原蛋白改性有紫外線照射、重度脫水、λ射線照射和熱交聯(lián)等方法。膠原溶液如被紫外線等照射,將在分子間產(chǎn)生交聯(lián),粘度增加,生成凝膠。目前常用的紫外線交聯(lián)膠原膜的方法是將膠原膜放在鋁箔上,距離254nm紫外燈20cm高度,照射1~5h。前幾年Weadock[3]對紫外線照射的膠原膜進(jìn)行力學(xué)性能和膠原酶試驗(yàn)表明:交聯(lián)膠原膜的萎縮溫度Ts和抗膠原酶解的能力均顯著高于未交聯(lián)膠原膜。重度脫水也是膠原蛋白物理改性中常使用的方法,該法是通過脫水導(dǎo)致膠原分子間交聯(lián),從而增加變性溫度,改善膠原的性能。近年有研究者用該法改性了膠原膜,結(jié)果表明:改性后膠原膜生物相容性提高,降低了水溶性,影響了膜與成骨細(xì)胞的生物相容性[4]。物理方法改性原蛋白的優(yōu)點(diǎn)是可避免外源性有毒化學(xué)物質(zhì)進(jìn)入膠原內(nèi),缺點(diǎn)是膠原膜交聯(lián)度低,且難以獲得均勻一致的交聯(lián)。

  2.1.2化學(xué)方法

  化學(xué)方法比物理方法改性交聯(lián)度高,且能獲得均勻一致的交聯(lián),對調(diào)節(jié)、控制膠原的各性質(zhì)均有效,F(xiàn)已廣泛應(yīng)用于各種化學(xué)試劑交聯(lián)膠原,以提高其交聯(lián)度、力學(xué)性能及生物相容性;瘜W(xué)改性法具體又可分為使用化學(xué)試劑交聯(lián)、側(cè)鏈的修飾、生理活性物的固定化三種方法;瘜W(xué)試劑交聯(lián)法中常用的化學(xué)交聯(lián)劑有戊二醛、己異二氰酸酯、碳化二亞胺、疊氮二苯基磷等,其中戊二醛是目前應(yīng)用最廣泛的試劑,大量實(shí)驗(yàn)證明:戊二醛能提供有效交聯(lián),但有細(xì)胞毒性,且其用量難以控制。故人們一直希望有一種交聯(lián)劑,既能用于膠原材料的交聯(lián),形成穩(wěn)定、生物相容性好的交聯(lián)產(chǎn)品,又毒性低,為了達(dá)到這一目的,人們不斷開發(fā)著新的交聯(lián)劑,近年人們使用的;B氮化物、聚環(huán)氧化物或京尼平交聯(lián)等,不會引入明顯的毒性,且可獲得理想的交聯(lián)效果[5]。所見報(bào)道中,多是使用一種交聯(lián)劑對膠原蛋白交聯(lián)改性,但基于目的不同,也有幾種交聯(lián)劑結(jié)合使用對膠原蛋白交聯(lián)改性的報(bào)道,如有研究者為了解決人工心臟瓣膜晚期鈣化問題,篩選出環(huán)氧丙烷化學(xué)改性戊二醛處理生物瓣的方法,可明顯減低瓣膜組織膠原蛋白末端游離羧基含量。動物實(shí)驗(yàn)表明,經(jīng)改性后的瓣膜組織能保持較好的組織穩(wěn)定性和機(jī)械抗張強(qiáng)度、免疫原性測試為陰性,符合臨床應(yīng)用[6]。側(cè)鏈修飾就是對膠原分子側(cè)鏈的氨基和羧基進(jìn)行化學(xué)修飾,改善電荷分布,使膠原獲得新的特性的方法,例如將膠原氨基丁二;勺兂韶(fù)電荷豐富的膠原。與未修飾膠原蛋白相比血小板粘附能,血纖維蛋白形成能都弱,有抗栓性;然而如將膠原羧基甲基化獲得的正電荷豐富的膠原,生理?xiàng)l件下血小板粘附能、活化能都高,生成大量血纖維蛋白,比未修飾的膠原蛋白顯示了更強(qiáng)的血栓性,顯然,側(cè)鏈修飾可賦予膠原新的特性。與交聯(lián)改性相比,在生物材料領(lǐng)域,利用側(cè)鏈修飾對膠原改性所做的工作還較少,今后,除對膠原進(jìn)行適當(dāng)?shù)慕宦?lián)處理改性外,還應(yīng)考慮通過膠原的化學(xué)修飾來進(jìn)行改性,通過將性質(zhì)不同的支鏈接枝到膠原大分子上賦予膠原以新的特性,研制新一代改性材料和開發(fā)新的改性方法。生理活性物的固定化是以膠原為支撐體,將各種生物活性物質(zhì)固定化后再使用,例如將表皮生長因子和骨形成因子等生物活性蛋白包容于膠原中,它能促進(jìn)皮膚組織和骨組織的再生。化學(xué)方法雖然可獲得均勻一致的交聯(lián),但存在著引入外源有毒試劑,殘留試劑難清除等缺點(diǎn),近幾年人們又研究了低溫等離子體技術(shù)、輻射引發(fā)等交聯(lián)改性膠原材料的新方法,一些報(bào)道[7~9]表明,低溫等離子體技術(shù)改性膠原或膠原復(fù)合膜可使材料表面引入不同基團(tuán),改變材料表面化學(xué)組分和結(jié)構(gòu),從而改變材料的特性,如使之更具有細(xì)胞識別位,提高表面能,改善表面極性等。

  2.2其它高分子共混

  膠原因其具有優(yōu)良的生物學(xué)性質(zhì)和功能,在生物材料領(lǐng)域倍受關(guān)注,但單獨(dú)使用,性能單一,且因有親水性強(qiáng),在體內(nèi)易被膠原酶降解等不可避免的弱點(diǎn)限制了它的應(yīng)用。但如將膠原與其它物理、化學(xué)性質(zhì)不同的合成或天然高分子共混,組成一種多相固體材料,在性能上膠原與其它高分子取長補(bǔ)短,互相補(bǔ)充,既可改善膠原材料的性能,又可制備出單一膠原材料所不具有的許多特性的新材料,從而擴(kuò)大膠原材料的應(yīng)用范圍,并向?qū)崿F(xiàn)發(fā)展“理想”生物材料的目標(biāo)邁進(jìn)。膠原基“復(fù)合材料”的概念由此產(chǎn)生,以下介紹膠原與其它高分子共混形成復(fù)合材料的研究現(xiàn)狀。

  2.3.1與合成高分子共混 

  已見報(bào)道的與膠原共混的合成高分子有許多,其中有不可生物降解的聚甲基酸酯及丁酸酯、聚氨酯、聚酰胺和可生物降解的聚乙醇、聚乳酸、聚谷氨酸、聚乙醇酸等,20世紀(jì)80~90年代初最有代表性的研究是聚甲基丙酸羥乙酯(PHEMA)和聚乙醇與膠原共混,其報(bào)道集中于復(fù)合方法、復(fù)合機(jī)理、理化及生物學(xué)性能、材料表面和整體結(jié)構(gòu)、表面修飾的方法和機(jī)理以及水凝膠的溶脹擴(kuò)散等的研究,相關(guān)研究中聚甲基丙酸羥乙酯和聚乙醇主要用于與膠原復(fù)合制備水凝膠[10~11],作軟組織替代、藥物緩釋等。近幾年隨著人們對膠原蛋白以增殖細(xì)胞為首的許多生物功能的認(rèn)識,利用可生物降解的聚乳酸、聚乙醇酸、聚酸酐、聚谷氨酸、聚亞乙基四乙酸等與膠原共混改性制備可吸收外科縫線、組織工程支架材料(如組織引導(dǎo)再生材料)的相關(guān)研究相對增多[12~13]。合成高分子與膠原蛋白共混復(fù)合制備膠原基材料存在以下問題(以膜形式的人工皮膚為例):(1)聚氨酯、尼龍等不降解高分子材料,因不能進(jìn)行生理代謝,與膠原蛋白復(fù)合后只能用做外層敷料不能永久代替皮膚;(2)聚酯、聚谷氨酸等可生物降解材料,生物性能好,可降解、可代謝,是目前研究組織工程支架材料之一,但如果相對分子質(zhì)量小則強(qiáng)度不夠,相對分子質(zhì)量大難溶于水,溶解時(shí)出現(xiàn)降解,影響材料的機(jī)械強(qiáng)度,并且其降解之后的產(chǎn)物將使其周圍組織的酸度提高,出現(xiàn)無菌性炎癥。

  2.3.2與天然高分子共混

  由于天然高分子材料的多功能性質(zhì)和與有機(jī)體的相容性、生物可降解性,特別是近幾年來出現(xiàn)的將不同天然高分子進(jìn)行共混雜化的研究,使天然高分子共混物更顯示出其它材料無法替代的優(yōu)點(diǎn)和性能,成為目前研究生物材料的熱點(diǎn)。天然高分子材料中最具代表性的是天然蛋白質(zhì)和天然多糖,最近付麗紅等[14]對天然多糖類/蛋白質(zhì)復(fù)合材料的研究進(jìn)展作了評述,文章從天然多糖與蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)出發(fā),在介紹幾種主要多糖(淀粉、纖維素、殼聚糖)與蛋白質(zhì)(膠原、明膠、絲蛋白)特性的基礎(chǔ)上,分別列舉了這些多糖與明膠、膠原和絲蛋白共混的實(shí)例,并對共混形式及共混產(chǎn)物性能的研究進(jìn)行了闡述,但文中涉及醫(yī)學(xué)應(yīng)用研究的內(nèi)容較少。隨著對天然多糖的生物活性及功能的逐步認(rèn)識,近年在生物醫(yī)學(xué)材料領(lǐng)域,利用天然多糖與膠原蛋白共混復(fù)合對膠原蛋白改性的研究明顯增多,這些研究中所用的多糖主要有軟骨素、HA(透明質(zhì)酸)、殼聚糖、肝素等。目前膠原與這些多糖復(fù)合材料比較集中的研究是用于可吸收性外科縫線、藥物釋放的載體、皮膚替代物、透析膜、止血劑、醫(yī)用引導(dǎo)組織再生材料、骨替代材料、組織培養(yǎng)系統(tǒng)的支架。從所見報(bào)道來看,膠原-多糖復(fù)合材料近年報(bào)道最多的是殼聚糖與膠原蛋白共混制備不同形式(膜、海綿、微膠囊、片、帶等)材料的研究[15-19]。

  總之,對膠原改性方法眾多,各種方法各有其優(yōu)缺點(diǎn),具體采用何種方法交聯(lián)或與何種高分子共混改善膠原蛋白作生物醫(yī)學(xué)材料的缺點(diǎn),保持膠原生物活性的同時(shí),并賦予以新的功能,應(yīng)從以下幾點(diǎn)考慮:(1)改善膠原的力學(xué)性能(如提高抗拉強(qiáng)度,降低膨脹率);(2)提高抗水能力;(3)提高Ts和Td;(4)提高抗膠原酶降解能力;(5)具有生物相容性,且無細(xì)胞毒性。單一用一種方法對膠原蛋白改性有時(shí)并不能滿足材料的要求,因此在膠原基生物醫(yī)學(xué)材料研制中也常采用幾種方法結(jié)合改性膠原蛋白[18,19]。進(jìn)一步開發(fā)具有生物活性的天然高分子材料與膠原共混雜化,改善膠原材料力學(xué)性能的同時(shí)增加材料的生物活性是研制膠原基新型生物材料的一個重要方向。

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