心臟停搏液的研究現(xiàn)狀及進展
自上世紀50年代起，在心血管外科術中應用心臟停搏液使心臟達到電機械停搏狀態(tài)，不僅可獲得清晰的術野，有利于術者操作，更重要的是可減輕心肌缺血-再灌注損傷。此后，心臟停搏液與心肌缺血再灌注損傷一直是人們研究的熱點。目前，心臟停搏液已發(fā)展至800多種，并成為心血管外科手術中最常用的重要的心肌保護措施之一。本文就心臟停搏液的應用現(xiàn)狀及進展進行綜述。
【關鍵詞】 缺血再灌注損傷 心肌保護 心臟停搏液
1 心臟停搏液的溫度
1.1低溫停搏技術
心臟的能量消耗主要由機械作功、維持室壁張力和心肌細胞的代謝三部分組成，前兩者約占90 %，后者約占10 %。心臟停搏液可使心肌于舒張期停跳，電機械活動停止，因此，在心臟停搏期間，心肌能量消耗完全用于心肌細胞的代謝，而低溫最直接的作用是降低心肌細胞的能量代謝，據(jù)報道，將心肌溫度自37℃降至11℃時，心肌細胞代謝氧耗量可由10%減少至5 %。
心血管外科剛剛起步不久，低溫技術便開始應用于心血管外科手術中，現(xiàn)已成為最常用的心肌保護方法之一，方法是間斷灌注適量冷停搏液(4℃)，同時將冰屑或冰生理鹽水置于心包腔使心臟溫度降低。目前，4～10℃ 的低溫是多數(shù)心血管外科中停搏液灌注的首選溫度。低溫對停搏心肌的益處主要有[1]：①降低心肌組織在缺血期間的代謝率和氧耗量，延長心肌缺血耐受時間;②抑制心肌細胞在缺血期間的電機械活動;③減緩受損心肌細胞的壞死和凋亡過程;④低溫條件下允許在心肌停跳期間間斷灌注停搏液，可提供清晰無血的術野，便于術者操作。因此，低溫心臟停搏液作為對心肌的重要保護措施在心血管外科手術中普遍應用，其保護效果已被大量的實驗和臨床實踐所肯定[2]。
但低溫對心肌也有一定副作用：①降低體內(nèi)酶活性，ATP生成減少，導致心肌細胞內(nèi)鈉、鈣積聚;②細胞膜脆性增加,損害細胞膜穩(wěn)定性;③低溫可使心肌產(chǎn)生攣縮[3];④損傷冠脈內(nèi)皮細胞;⑤導致含血停搏液中細胞成分受損、堵塞毛細血管等[4]。
1.2溫血停搏技術
鑒于低溫對心肌的副作用，自上世紀80年代，溫心外科(warm heart surgery)技術逐漸受到人們的關注，越來越多的學者報道了有關溫血停搏液的基礎研究及臨床應用。溫血停搏液使心肌停跳于常溫有氧狀態(tài)下, 溫血攜帶和運輸氧，心肌細胞在最小氧需下得到最大的氧供，而且溫血緩沖pH值、提供適當?shù)臐B透壓和代謝底物的功能也處于最佳狀態(tài)[5]，大大縮短了心肌的缺血期，限制了再灌注期，消除了低溫的有害反應。隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)常溫灌注在心肌保護中存在諸多缺點：①所需管道多，操作復雜;②灌流量大，回心血量多，影響手術術野，同時大量吸引可造成血液有形成分的破壞;③當心肌灌注絕對流量不足時，可造成心肌非人為缺血(unintentional ischemia);④溫血可使中性粒細胞及補體激活，組胺釋放增加，外周血管擴張;⑤還可引發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害[6]及高鉀血癥。
1.3冷停搏液與溫血停搏液聯(lián)合應用 有人提出溫血與冷血聯(lián)合應用，發(fā)揮優(yōu)勢互補、揚長避短的心肌保護及全身各臟器保護的效果，并出現(xiàn)了以三種聯(lián)合方式：①溫血誘導：溫血停搏液誘導灌注后，冷晶體或冷血停博液間斷灌注;②溫血復蘇:在冷血停搏液灌注后，主動脈開放前溫血灌注;③“溫冷溫”方式：溫血誘導與溫血復蘇聯(lián)合應用。Li S等[7]采用常溫含血停跳液誘導灌注，并以低溫含血停跳液間斷灌注，從臨床效果、心肌生化及形態(tài)學檢查等方面與單純低溫含血停跳液進行比較，具有明顯優(yōu)越的心肌保護效果。Allen等[8]回顧性分析567 例兒童心臟外科手術，認為“溫冷溫”含血停跳液灌注模式對心肌保護效果最好。
2 心臟停搏液的種類
2.1 冷晶體停搏液
冷晶體心臟停搏液是以含高濃度鉀停搏液灌注心肌，使心臟停搏于舒張期，心肌電-機械活動靜止[9]。同時冷晶體停搏液要求低溫，灌注后使心臟完全處于低溫，可降低心肌組織在缺血期間的代謝率和氧耗量，心肌缺血耐受能力增強。冷晶體停搏液配置簡單、使用方便，間斷灌注停搏液，可獲得清晰的術野，利于術者操作，心肌保護確實[10]。但晶體停搏液不能為心肌提供氧和營養(yǎng)物質(zhì)，缺乏酸堿平衡的緩沖，易導致代謝性酸中毒;晶體液不含膠體成分，易導致心肌水腫;高鉀可以造成冠狀動脈內(nèi)皮細胞的損傷。冷晶體停搏液有多種，St. Thomas’Ⅱ停搏液是St.Thomas液的改良液，目前在國內(nèi)應用較廣泛。
2.2 HTK液
臨床應用的組氨酸-色氨酸- 酮戊二酸(Histidine-Tryptophan-Ketoglutarate, HTK)停搏液又稱Bretschneider液，是一種以細胞內(nèi)液電解質(zhì)為基礎的心臟停搏液，是依靠低鈉微鈣的平衡作用使心臟停搏。文獻報道， HTK液具有良好的心肌保護效果[11、12]。這主要與HTK液中的具有強大酸堿緩沖能力的組氨酸有關。研究[13]認為：ATP、ADP、AMP是有極性的分子，在酸性環(huán)境下，易從細胞膜中穿出，再灌注時被沖走，致ATP合成前體丟失。而組氨酸能較好地由毛細血管滲透到組織間隙，抑制H +堆積，保持組織pH接近正常水平，既解除對糖酵解的抑制，又能防止核苷丟失，保證較大的ATP生成速率。α- 酮戊二酸是三羧酸循環(huán)的中間產(chǎn)物，再灌注時可提供更多的能量。甘露醇和色氨酸可以減輕心肌缺血引起的細胞水腫、清除氧自由基和穩(wěn)定細胞膜。
HTK液只需一次性灌注即可對長時間缺血心肌獲得滿意的保護效果，但一次性灌注的量較大(30～40 ml/kg) ，易造成血液稀釋，術后應注意監(jiān)測血電解質(zhì)和適當補鈣，在應用于嬰幼兒時，灌注液應盡量吸走或在體外循環(huán)結束后進行超濾。Arslan A等[14]對21例冠心病患者使用低劑量HTK液(10～15 ml/kg)，結果顯示對于短時間缺血的心肌起到較好的保護作用。目前，HTK停搏液在國外已廣泛應用，在國內(nèi)應用也在逐漸增多。
2.3 超極化停搏液
超極化停搏(Hyper-polarized cardiac arrest)是用ATP敏感的K+通道開放劑、Na+通道阻滯劑等使K+通道在靜息電位時開放，細胞內(nèi)鉀溢出，跨膜電位差減小，避免鈣內(nèi)流，使動作電位不能形成，從而使心肌自然靜息于超極化停搏狀態(tài)。超極化停搏能減少離子泵啟動時對ATP的需求，減少細胞內(nèi)鈣離子，減輕鈣超載引起的心肌缺血再灌注損傷，研究顯示[15、16]，對心功能恢復優(yōu)于去極化心臟停搏液。
王璽勝等[17]應用含不同濃度的尼可地爾(Nicorandil)超極化心臟停搏液灌注未成熟兔離體心臟，血流動力學及心肌酶學等結果顯示，對未成熟心肌的有明顯保護作用，并優(yōu)于單純晶體停搏液。Yu T等[18]對大鼠離體心臟的研究顯示，線粒體ATP敏感的K+通道在吡那地爾(pinacidil)超極化停搏液對心肌保護過程中可能起重要作用。由于此類藥物對血管平滑肌K+通道也有開放作用，因此可擴張冠狀血管，改善心肌血流灌注[19];同時也可引起全身組織器官的血管舒張，導致機體血壓下降，在臨床應用上受到一定限制，如何篩選出高選擇性K+通道仍有待進一步深入研究。
2.4 冷含血停搏液
冷含血停搏液(cold blood cardioplegia)是溫血和晶體停搏液按4∶1比例混合后降溫至4℃配置而成。與單純晶體停搏液相比，含血停搏液可使心臟停搏于有氧環(huán)境，使無氧酵解降低;氧合血停搏液含有葡萄糖等營養(yǎng)物質(zhì)，能為心肌提供豐富的代謝底物[20];血中蛋白成分具有膠體滲透壓，能有效預防心肌水腫，并補充緩沖物質(zhì);避免大量灌注晶體停搏液造成的血液稀釋和機體內(nèi)水超負荷及組織水腫;對缺氧發(fā)作的心臟有保護其收縮及舒張功能。
Braathen B等[21]對80例行主動脈瓣置換的病人使用冷含血心臟停搏液，結果顯示，術后血中肌酸激酶同工酶-MB(CK-MB)及肌鈣蛋白-T(cTnI)的水平明顯低于冷晶體停搏液組。Fannelop Tord等[22]動物實驗顯示，應用冷血停搏液間斷灌注心臟，在開放升主動脈后心臟收縮功能恢復較好，術后血清心肌肌鈣蛋白-T釋放少。該技術已得到了普遍的認可，在臨床上廣泛應用，并取得良好的心肌保護效果，有逐漸取代冷晶體停搏液的趨勢。但冷血停搏液在低溫情況下紅細胞功能喪失，灌注時可致冠狀動脈微血栓形成，可致心肌局灶性壞死和冠狀動脈內(nèi)皮細胞損傷，并含有炎性介質(zhì)和白細胞，加重了心肌損害[23]。
2.5 冷自體血停搏液
近年來，有學者提出應用自體靜脈血經(jīng)紫外線照射充氧( ultraviolet blood irradiation and oxygenation,UBIO)后配置成心臟停搏液。舒義竹、向道康等[24]研究證實，UBIO心臟停搏液能減少心肌酶滲出，增加心肌ATP儲備，降低心肌損傷標志物的水平，具有較好的心肌保護作用。張青等[25]在嬰幼兒心臟手術中于體外循環(huán)前自主動脈抽取動脈血配制成冷自體血心臟停搏液(cold autologous blood cardioplegia)，研究顯示，其可降低心肌細胞氧自由基的.產(chǎn)生，對嬰幼兒心肌的有良好保護效果。
與冷含血停搏液相比，冷自體血停搏液的特點主要有：(1)其所用動脈血是在體外循環(huán)前經(jīng)主動脈抽取的，未與體外循環(huán)管道接觸，不含有活化的中性粒細胞、炎性因子、細胞毒素和氧自由基等，從而減輕心肌再灌注損傷[26];(2)其血液有形成分未被破壞，紅細胞產(chǎn)生的超氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶等有利于氧自由基的清除;(3)自體冷血停搏液中的膠體緩沖系統(tǒng)、電解質(zhì)、氧合血紅蛋白及氧化代謝底物與停跳前心肌組織所需一致，更有利于維持心肌細胞內(nèi)離子的正常分布以及酸堿平衡的穩(wěn)定[27]。
沈定榮、孟保英等進一步研究[28、29]證實，冷自體血心臟停搏液可減輕缺血對未成熟心肌細胞線粒體的損傷，減少心肌CK-MB與cTnI的釋放，提升心肌細胞ATP含量及ATP酶活性，術后心臟自動復跳率高，正性肌力藥物依賴性低，術后心臟功能恢復快，對嬰幼兒未成熟心肌保護效果明顯。目前，冷自體動脈血心臟停搏液僅見在嬰幼兒心血管手術中應用，國內(nèi)外文獻中尚未見應用于成人手術的報道。
2.6 溫血停搏液
1982年，Rosenkeane提出應用常溫(35～37℃) 含血停搏液(warm blood cardioplegia)持續(xù)灌注心臟，其理論基礎在于心電-機械活動完全停止時心肌能量代謝降低90%，不需再用低溫的方式即可使心肌能量消耗明顯下降，從而獲得滿意的心肌保護效果。研究顯示，常溫含血停搏液相對于低溫停搏液具有一定的心肌保護優(yōu)勢[30]。Minatoya等[31]比較了溫血停搏液和冷血停搏液的心肌保護效果，發(fā)現(xiàn)溫血組在術后的心臟指數(shù)明顯高于冷血組，所用的正性肌力藥物亦明顯少于冷血組。Mehlhorn 等[32]發(fā)現(xiàn)在CABG手術中應用溫血停跳液灌注，患者術后左心室收縮和舒張功能均明顯優(yōu)于冷血停跳液灌注。
為避免常溫或低溫含血停跳液各自的不良反應，也有學者提出將停跳液溫度控制在30 ℃～34 ℃左右，即微溫含血停跳液(tepid blood cardioplegia)。Engelman等[33]對130例心血管手術的研究中發(fā)現(xiàn)，微溫停跳液組患者術后神經(jīng)精神系統(tǒng)損害程度及腦CT掃描發(fā)現(xiàn)的腦部并發(fā)癥少于溫血組和低溫組，他們推薦微溫應作為最理想的體外循環(huán)和含血停跳液的灌注溫度。但Falcoz等[34]認為29 ℃微溫血和37 ℃溫血，臨床生化指標上無明顯差異。
3 心臟停搏液的添加成分
心臟停搏液的添加成分也是當前研究熱點之一。在停搏液中加入能量代謝基質(zhì)，如葡萄糖、三磷酸腺苷、谷氨酸、天門冬氨酸以及磷酸肌酸[36]等，為心肌缺血期間提供代謝所需能量，能明顯地減輕缺血缺氧對心肌所造成的損害。其他如附加保護血管內(nèi)皮細胞 (如 L -精氨酸 )、 抗氧自由基作用 (維生素E、超氧化物歧化酶、氧自由基清除劑[37])等基質(zhì)成分，也有一定的保護作用。國內(nèi)許多學者在停跳液中加入中藥成分，如丹參酮、三七總皂甙、杭白菊提取液[38]等，對防治心肌缺血再灌注損傷也取得一定的效果。
經(jīng)半個多世紀的不斷完善，心臟停搏液的研究雖然取得很大的進展，但目前尚無一種被世界公認的、最理想的心臟停搏液。因此，探索出更科學、更合理、更安全的心臟停搏液，最大程度地減輕心肌缺血再灌注損傷，仍需廣大研究者們繼續(xù)努力。
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