現(xiàn)代藥物合成抗生素的研究進(jìn)展

目的：探討藥物合成抗生素的研究進(jìn)展。方法：通過對抗生素中的四環(huán)素類、β-內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類及氨基糖苷類的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行分析，綜述對于上述抗生素的現(xiàn)代新藥開發(fā)的研究進(jìn)展。結(jié)果：藥物合成抗生素具有共同的生物特性及結(jié)構(gòu)特點(diǎn)。結(jié)論：依據(jù)藥物合成抗生素的共性，可進(jìn)一步改造及研發(fā)新型的抗生素藥物，具有重要的臨床意義。
藥物合成抗生素；研究進(jìn)展

        抗生素(Antibiotics)是指某些細(xì)菌、放線菌、真菌等微生物的次級代謝產(chǎn)物，或用化學(xué)方法合成的相同結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)修飾物，在低濃度下對各種病原性微生物或腫瘤細(xì)胞有選擇性殺滅、抑制作用的藥物�？股�素的來源有兩種：一種是微生物的發(fā)酵產(chǎn)物，稱為微生物合成(Microbial synthesis)；另一種是半合成及合成的衍生物�？股�素按化學(xué)結(jié)構(gòu)分為B一內(nèi)酰胺類、四環(huán)素類、氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類及其他類別。
        1  四環(huán)素類抗生素的合成及其研究進(jìn)展
         四環(huán)素抗生素屬于堿性的廣譜抗生素，從鏈霉菌屬中提取分離的一種天然產(chǎn)物或由其半合成的衍生物。十二氫化并四苯是四環(huán)素類抗生素的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)，并隨其化學(xué)結(jié)構(gòu)被剖析，第二代四環(huán)素包括米諾環(huán)素、多西環(huán)素、美他環(huán)素等半合成品逐步被研發(fā)并應(yīng)用于臨床。但隨著四環(huán)素類抗生素近年來的臨床廣泛應(yīng)用，由其產(chǎn)生的耐藥菌株也隨之日益增多。對此，合成新型的四環(huán)素類化合物是目前的研究熱點(diǎn)之一，如近年來，Dactylosporajium[1]通過發(fā)酵獲取伴糖殘基的四環(huán)素衍生物(Dactylocycline)，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與以往的四環(huán)素衍生物的C-6位的羥基及甲基構(gòu)象相反。另外，Dactylocycline除對革蘭陰性菌不具活性，對于四環(huán)素耐藥或敏感的革蘭陽性菌皆有良好活性，其脫糖衍生物Aglycone對于革蘭陰性菌也有活性。廣譜四環(huán)素類衍生物C-9-甘氨酞四環(huán)素（Glycylcy-clines）也是新研發(fā)的高效抗生素藥物，其對四環(huán)素內(nèi)含排出因子(TetE，K和L)或核糖體保護(hù)因子(TetM和TetO)的敏感或耐藥的菌株皆有效，并且對于萬古霉素、米諾環(huán)素及β-內(nèi)酞胺類等抗生素均耐藥的革蘭氏菌株亦有效[2]。除此之外，還有DMG-DMDOF、TBG-MINO等新型四環(huán)素衍生物也在研發(fā)當(dāng)中，均具有廣闊的應(yīng)用前景。
        2  β-內(nèi)酰胺類抗生素的合成
        β-內(nèi)酞胺類抗生素屬于分子中內(nèi)含β-內(nèi)酞胺環(huán)的抗生素。以頭孢菌素和青霉素為代表。頭孢菌素的分子內(nèi)含氫化噻嗪環(huán)及β-內(nèi)酰胺環(huán)共同合成的四元-六元環(huán)稠合系統(tǒng)。青霉素具有半合成青霉素的改造的，因此臨床上許多研究針對頭孢菌素C進(jìn)行的改造，如7-氨基去乙酰氧基頭孢烷酸三氯乙酯(7-ADAC)、7-氨基頭孢霉烷酸(7-ACA)，皆為合成頭孢菌素重要的中間體。近年來，臨床研究發(fā)現(xiàn)[3]，對C3-位的側(cè)鏈進(jìn)行改造，可有效改善藥效學(xué)性質(zhì)、藥物動(dòng)力學(xué)特性及提高其抗菌活性等，達(dá)到β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定，依據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)及C3-位的功能化，頭孢菌素的研究可分為以下幾類：
        2.1 C3-位是雜原子取代的甲基  C3-位的功能化產(chǎn)物主要包括第一代的頭孢菌素頭孢唑林、第二代的頭孢菌素頭孢呋辛、第三代的頭孢菌素頭孢他定及第四代的頭孢菌素頭孢匹羅等，近年來對于此類化合物，注重開發(fā)其雙重活性，如內(nèi)含喹諾酮類的頭孢菌素[4]，其良好的抗菌活性是臨床應(yīng)用的優(yōu)勢。
        2.2 C3-位是羥基、甲基、鹵素或氫  通常常見為第二代的頭孢菌素頭孢克洛、第四代的頭孢菌素頭孢布烯。主要通過取代C3-位的甲基，生成3-去乙酰氧基頭孢菌素，如臨床上常用的第一代的頭孢拉定、頭孢菌素及頭孢氨芐。
        2.3 C3-位是炔基、共軛乙烯基或乙烯基  代表性的藥物是第三代的頭孢菌素頭孢克肟。
近年來，對于此類型的C3-位的修飾有眾多的研究報(bào)道，如Barrett等[5]研究發(fā)現(xiàn)，頭孢菌素帶炔基可增強(qiáng)對革蘭陽、陰性菌的抑制活性；Hara等[6]研究發(fā)現(xiàn)，YM-32825，其抗菌活性較強(qiáng)等。
        2.4 C3-位直接與雜原子相連的去甲頭孢菌素  近年來對于此方面的研究越來越多，Toyama的報(bào)告中指出，C3-位雜原子若是硫的化合物，能獲得較好的抗菌活性；另外美國專利報(bào)道中也發(fā)現(xiàn)，C3-位被苯硫醚類化合物所取代，可增強(qiáng)其體外的活性。       3  大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的合成
        大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的命名是依據(jù)其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)而定的廣譜抗生素，主要的構(gòu)成是后修飾基團(tuán)與多元內(nèi)酯環(huán)相連。大環(huán)內(nèi)酯類以大環(huán)內(nèi)酯作為母體，并依照內(nèi)酯環(huán)的碳原子數(shù)目進(jìn)行分類，一般是12～20元環(huán)，通過大環(huán)的羥基，以1～3個(gè)去氧氨基糖與苷鍵發(fā)生縮合生成堿性苷。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素經(jīng)過糖基化、甲基化及羥基化等修飾，可合成以14元環(huán)與16元環(huán)為主的抗生素，14元環(huán)主要為紅霉素及其衍生物，16元環(huán)則主要為柱晶白霉素、泰洛星、麥迪霉素、螺旋霉素及其半合成的�；�衍生物。首個(gè)被成功開發(fā)的大環(huán)內(nèi)酯抗生素是紅霉素(Erythromycin，EM)，廣泛在臨床應(yīng)用于呼吸系統(tǒng)感染的。但隨著近年來臨床使用的經(jīng)驗(yàn)增多，紅霉素具有一定的缺陷，如對于酸性環(huán)境的生物利用度較低；對于革蘭陰性菌的敏感性低，易產(chǎn)生耐藥；對于胃腸道的刺激作用較大等。近年來，馮潤良等[7]研究發(fā)現(xiàn)，紅霉素中的C-9位羰基、C-8位氫及C-6位羥基進(jìn)行改造，如羥胺結(jié)合羰基生成紅霉肟，進(jìn)而縮合側(cè)鏈，可獲得羅紅霉素(Azithromycin)，經(jīng)Beckman將羰基重排，可生成阿奇霉素等，均可有效地提高紅霉素的生物活性及抗敏感菌的活性。
        4  氨基糖苷類抗生素的合成
        氨基糖苷類抗生素屬于廣譜的抗感染類藥物，臨床上通常應(yīng)用于多種細(xì)菌所引起的感染方面的治療。氨基糖苷類主要通過選擇性地結(jié)合編碼的16S rRNA上的A位點(diǎn)，從而加強(qiáng)其抗菌的活性。該類抗生素的耐藥產(chǎn)生主要是由于細(xì)菌對于氨基糖苷修飾酶(AME)的過度表達(dá)，臨床上對于氨基糖苷類抗生素的結(jié)構(gòu)特性進(jìn)行改造，使其耐藥菌的抗菌活性重新恢復(fù)，從而研發(fā)新型的抗菌藥物。氨基糖苷類抗生素的耐藥機(jī)制主要是由于與RNA的作用靶點(diǎn)的結(jié)構(gòu)信息進(jìn)行結(jié)合，加強(qiáng)其耐藥菌的抗菌活性，同時(shí)為靶向藥物的設(shè)計(jì)提供了依據(jù)，從而逐漸研究開發(fā)新型的新氨基糖苷類衍生物。程杉等[8]研究發(fā)現(xiàn)，采用“糖基化”方法可研發(fā)新型半合成的氨基糖苷類抗生素，主要內(nèi)容是通常對氨基糖苷的母核結(jié)構(gòu)部分進(jìn)行重新處理，如巴龍霉胺(paromine)或新霉胺(neamine)分子，將其原始糖使用部分合成的方式進(jìn)行結(jié)構(gòu)的替換，此法直接通過改造天然的氨基糖苷類抗生素，對比重新組合的不同特征結(jié)構(gòu)的單元，其抗菌活性更強(qiáng)。由于新導(dǎo)入的結(jié)構(gòu)特征可不受氨基糖苷的骨架所限制，故新產(chǎn)生的藥物可依據(jù)此理論將各種糖連接應(yīng)用于結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)中，探索研究新的結(jié)構(gòu)修飾的方法。
        綜上所述，依據(jù)藥物合成抗生素的共性，可進(jìn)一步改造及研發(fā)新型的抗生素藥物，具有重要的臨床意義。 
 
[1] 王延松，徐希明，余江南．四環(huán)素類藥物新型釋藥系統(tǒng)研究進(jìn)展[J]．藥物生物技術(shù)，2008，15(4)：317-320.
[2] 鄒國利．新型四環(huán)素類抗生素-丁甘米諾環(huán)素[J]．國外醫(yī)藥抗生素分冊，2004，25：278-828.
[3] 劉姝晶，陳耀祖．頭孢菌素c3-位功能化及合成中間體的研究進(jìn)展[J]．國外醫(yī)藥-抗生素分冊，1999，20(6)：241-258.
[4] 田克情，胡亞偉，何曉云等．B-內(nèi)酞胺類抗生素的合成方法研究[J]．化學(xué)工程與裝備，2009，(5)：130-131.
[5] Ham R，hahana H，Sakamaoto K，et a1．Cyeloaddition re．a(chǎn)ctions of a 3-(1，3-butadienyl) cephalosporin and an-tibacterial activity of new cephem derivatives．derivatices[J]．JAntibiot，1996，49(11)：1182-1185.
[6] arrett D，Terasawa T，Okuda S，et a1．Studies on 13-lac-tam antibiotics．synthesis and antibacterial activity of novel C-3 alkyne-substituded cephlosporins[J]．J Antibiot-(Tokyo)，1997，50(1)：100-102.
[7] 馮潤良，宮平，方林，等．大環(huán)內(nèi)酯類衍生物的合成及其體外抗菌活性[J]．藥物化學(xué)雜志，2004，14(4)：229—232.
[8] 程杉，夏煥章．氨基糖苷類抗生素生物合成基因研究進(jìn)展[J]．沈陽藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2003，20(1)：60-64.

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