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線粒體功能異常引起的疾病研究進(jìn)展
【摘要】 線粒體在能量代謝、自由基產(chǎn)生、衰老、細(xì)胞凋亡中起重要作用。線粒體的基因突變，呼吸鏈缺陷，線粒體膜的改變等因素均會影響整個細(xì)胞的正常功能，從而導(dǎo)致病變。許多研究表明，線粒體功能異常與帕金森氏癥，阿爾茲海默病，糖尿病，腫瘤，等疾病的發(fā)生發(fā)展過程密切相關(guān)，既是疾病病因之一，亦是疾病發(fā)病的早期征兆。本文就有關(guān)線粒體功能異常所引起的疾病的研究進(jìn)展作一綜述。
【關(guān)鍵詞】 線粒體;功能異常;帕金森氏癥;阿爾茨海默病;線粒體糖尿病;腫瘤
Abstract：Mitochondria play an important role in energy metabolism， free radical production， aging and cell apoptosis. Mitochondrial mutations， respiratory chain defect and the mitochondrial membrane changes may affect the normal functions of the whole cell， leading to diseases. Many studies indicate that， mitochondrial dysfunction is closely related to the cause and development process of diseases， such as Parkinsonk’s disease， Alzheimer’s disease， maternally inherited diabetes and cancer， and it is also the early signs of the diseases. This study overviews the researches about the diseases caused by the mitochondrial dysfunction.
Key words： mitochondria; dysfunction; Parkinson’s disease; Alzheimer’s disease; maternally inherited diabetes; cancer
?1 引 言
1.1 線粒體的功能
線粒體的主要功能是進(jìn)行氧化磷酸化，合成ATP，為細(xì)胞生命活動提供能量。線粒體是糖類、脂肪和氨基酸等物質(zhì)最終氧化釋能的場所。糖類和脂肪等營養(yǎng)物質(zhì)在細(xì)胞質(zhì)中經(jīng)過降解作用產(chǎn)生丙酮酸和脂肪酸，這些物質(zhì)進(jìn)入線粒體基質(zhì)中，再經(jīng)過一系列分解代謝形成乙酰輔酶A，即可進(jìn)一步參加三羧酸循環(huán)。三羧酸循環(huán)中脫下的氫，經(jīng)線粒體內(nèi)膜上的電子傳遞鏈(呼吸鏈)，最終傳遞給氧，生成水。在此過程中釋放的能量，通過ADP的磷酸化，生成高能化合物ATP，供機(jī)體各種活動的需要。
此外，線粒體在細(xì)胞凋亡的過程中也起著樞紐作用。主要途徑是通過線粒體膜通透性改變，導(dǎo)致細(xì)胞色素C 、調(diào)亡誘導(dǎo)因子(AIF)、多種降解酶前體的釋放和膜電位下降、活性氧產(chǎn)生及線粒體基質(zhì)腫脹，最終導(dǎo)致細(xì)胞裂解。線粒體跨膜電位DYmt的下降，被認(rèn)為是細(xì)胞凋亡級聯(lián)反應(yīng)過程中最早發(fā)生的事件。
1.2 線粒體功能異常
線粒體功能異常多指由于線粒體膜受到破壞、呼吸鏈?zhǔn)艿揭种啤⒚富钚越档�、線粒體DNA(mtDNA)的損傷等引起的能量代謝障礙，進(jìn)而導(dǎo)致一系列相互作用的損傷過程。
2 線粒體功能異常引起的疾病研究進(jìn)展
線粒體與人的疾病、衰老和細(xì)胞凋亡有關(guān)。線粒體異常會影響整個細(xì)胞的正常功能，從而導(dǎo)致病變。許多研究表明，帕金森氏癥，阿爾茲海默病，糖尿病，腫瘤，等疾病的發(fā)生發(fā)展均與線粒體功能的異常有關(guān)。
2.1 線粒體與帕金森氏癥(Parkinson’s disease， PD)
帕金森病是一種慢性神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，是由中腦黑質(zhì)致密部多巴胺神經(jīng)元選擇性變性死亡、紋狀體多巴胺減少所致，其發(fā)病機(jī)制目前并不很清楚。在提出的各種假說中，人們越來越重視線粒體功能異常在帕金森病發(fā)病中的作用[2,3]。
線粒體呼吸鏈?zhǔn)求w內(nèi)氧自由基產(chǎn)生的主要部位，呼吸鏈中任何部位受到抑制都會使自由基產(chǎn)生增多。PD患者黑質(zhì)中線粒體酶復(fù)合體Ⅰ缺陷會導(dǎo)致自由基產(chǎn)生增多，ATP合成減少。能量的減少會造成細(xì)胞內(nèi)外離子失衡，膜電位下降，導(dǎo)致一些電壓依賴的Ca2+通道的持續(xù)開放，造成Ca2+急劇內(nèi)流，細(xì)胞內(nèi)Ca2+增多，耗竭細(xì)胞內(nèi)ATP，同時通過活化蛋白酶、脂肪酶、核酸內(nèi)切酶，介導(dǎo)了興奮毒性的細(xì)胞損傷，造成神經(jīng)元死亡。
近年來還發(fā)現(xiàn)，線粒體控制核的程序化死亡(apoptosis)，體外試驗表明低濃度的MPP+對酶復(fù)合體Ⅰ的抑制可以造成培養(yǎng)的多巴胺能神經(jīng)元的程序化死亡，而高濃度主要引起細(xì)胞的壞死。Mochizuki等發(fā)現(xiàn)PD患者黑質(zhì)致密帶多巴胺能神經(jīng)元呈現(xiàn)程序化死亡，這些結(jié)果提示，在PD多巴胺能神經(jīng)元死亡的早期，可能存在由酶復(fù)合體Ⅰ抑制引起的程序化死亡，以后隨著生化缺陷的加劇，而出現(xiàn)由程序化死亡向壞死的轉(zhuǎn)變。表明在PD早期如能改善線粒體功能，阻止程序化死亡加劇，將有助于保護(hù)殘存的神經(jīng)元，阻止疾病進(jìn)程。
2.2 線粒體與阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease ，AD)
阿爾茨海默病(AD)作為老年性癡呆的一種重要類型，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一種漸進(jìn)性退行性疾病。目前，AD的病因研究較多，其中線粒體因在能量代謝、自由基產(chǎn)生、衰老和神經(jīng)退行性變等方面的特殊作用而倍受關(guān)注。
線粒體功能異�？蓪�(dǎo)致一系列相互作用的損傷過程：能量代謝障礙以及基于鈣穩(wěn)態(tài)破壞和活性氧產(chǎn)生為基礎(chǔ)的神經(jīng)元興奮性毒性。許多證據(jù)表明，線粒體能量代謝障礙在AD的發(fā)生中占有重要地位。正電子斷層掃描( Positron emission tomography， PET) 檢查顯示AD患者腦組織氧化，并且能量代謝受損，表現(xiàn)為腦部葡萄糖利用減少，腦脊液中乳酸含量增高，而琥珀酸、延胡索酸、谷氨酰胺含量降低，這些表明AD患者腦線粒體氧化代謝過程受損。神經(jīng)元能量代謝障礙和興奮性毒性作用可升高細(xì)胞內(nèi)Ca2 +水平，導(dǎo)致活性氧等自由基的產(chǎn)生。由于AD患者腦部神經(jīng)元中線粒體DNA氧化程度為正常水平的3倍，說明引起氧化損傷的自由基可能主要來源于線粒體。
線粒體損傷及功能改變在細(xì)胞凋亡中發(fā)揮重要作用：線粒體呼吸功能的降低、氧化磷酸化-電子傳遞偶聯(lián)受損、膜電位降低等線粒體功能的改變(其變化早于核固縮和細(xì)胞膜完整性的破壞)，最終導(dǎo)致AD患者的神經(jīng)細(xì)胞凋亡。
2.3 線粒體與線粒體糖尿病(Maternally inherited diabetes)
線粒體基因突變糖尿病是糖尿病單基因致病類型。在最新的糖尿病分型中把其列為特殊類型糖尿病，屬于β細(xì)胞遺傳缺陷疾病。
線粒體糖尿病人mtDNA基因的3243位點(diǎn)處鳥嘌呤取代了腺嘌呤，有研究認(rèn)為該突變引起mtDNA轉(zhuǎn)錄和翻譯的異常，致使mtDNA氧化磷酸化(OXPHOS)過程受損，無法產(chǎn)生足夠的ATP，從而使β細(xì)胞胰島素分泌受到抑制。同時，自由基產(chǎn)生過多，使線粒體功能進(jìn)一步受損，嚴(yán)重時β細(xì)胞可死亡。骨骼肌同樣也存在OXPHOS障礙，外周葡萄糖攝取減少，肌肉的糖酵解增加，從而促進(jìn)乳酸循環(huán)，肝糖異生亢進(jìn)，致血糖增高。
2.4 線粒體與腫瘤(Cancer)
腫瘤的發(fā)生、發(fā)展是一個復(fù)雜的過程，與癌基因激活、抑癌基因失活、細(xì)胞調(diào)亡異常以及D N A 損傷修復(fù)功能異常密切相關(guān)。近年來，隨著對線粒體研究的深入，線粒體在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用，日益受到人們的關(guān)注。
線粒體細(xì)胞膜異常在腫瘤發(fā)展中起重要作用。線粒體外膜含有豐富的苯二氮類受體(PBR)與通透性轉(zhuǎn)換通道復(fù)合物(PTPC)，它們均參與細(xì)胞調(diào)亡的調(diào)控。在腫瘤細(xì)胞中，PBR的表達(dá)上調(diào)，可明顯增加線粒體膜流動性、線粒體脂代謝及D N A 合成，增加細(xì)胞分裂所需能量，使腫瘤細(xì)胞增殖。PTPC的組成發(fā)生改變，導(dǎo)致PTPC蛋白的過表達(dá)，這有助于腫瘤對調(diào)亡的耐受。
此外，線粒體呼吸鏈缺陷也與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切。70多年前，Warburg最早提出線粒體呼吸鏈的缺陷可導(dǎo)致細(xì)胞去分化，并因此發(fā)生致瘤性轉(zhuǎn)化。大部分正常細(xì)胞生成ATP的主要方式是氧化磷酸化，而腫瘤細(xì)胞主要通過糖酵解途徑，許多腫瘤細(xì)胞線粒體內(nèi)膜的ATP酶復(fù)合體Β亞基表達(dá)顯著下降。任何降低線粒體氧化磷酸化功能的事件，均可促進(jìn)氧化組織中發(fā)生轉(zhuǎn)化的細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞的增殖，呼吸酶復(fù)合體大量減少與腫瘤細(xì)胞快速增長和侵襲性增加密切相關(guān)�？梢娋�粒體生物氧化功能的改變是細(xì)胞發(fā)生致癌性轉(zhuǎn)化的機(jī)制之一。
?3 展 望
綜上所述，線粒體可以通過多種機(jī)制參與阿爾茨海默病，帕金森氏癥，腫瘤，線粒體糖尿病等疾病的發(fā)生發(fā)展。目前這些病癥的發(fā)病機(jī)理并不十分清楚，研究線粒體功能異常與神經(jīng)退行性疾病以及腫瘤之間的關(guān)系，不僅可以使我們更好地了解其發(fā)病機(jī)制，還為這些疾病的治療提供了新的線索和思路，具有廣闊的前景：①線粒體呼吸鏈中酶復(fù)合體的缺陷主要是由于mtDNA突變造成的，因此將神經(jīng)退行性疾病在mtDNA上的定位，探究突變DNA是如何得以保持并占優(yōu)勢的，可以更合理的解釋神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機(jī)理，達(dá)到早期診斷疾病的目的;②在腫瘤的治療中，傳統(tǒng)化療藥通過細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)途徑間接作用于線粒體，容易形成耐藥。開發(fā)直接作用于線粒體的化療藥和從線粒體角度逆轉(zhuǎn)耐藥，有望為腫瘤化療開辟更廣的途徑;③線粒體蛋白組學(xué)在疾病中的應(yīng)用還不是十分廣泛，但是它的研究是值得期待的，完善人類線粒體蛋白組數(shù)據(jù)庫，以便將來與病變組織線粒體蛋白質(zhì)表達(dá)譜進(jìn)行比對，從而確定有意義的線粒體蛋白功能，這將會成為開發(fā)藥物和探索疾病診斷的強(qiáng)大工具。因此，研究線粒體與疾病的相關(guān)性意義重大，值得我們進(jìn)一步探索。
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