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細(xì)胞因子的臨床意義
一、細(xì)胞因子與疾病
正常情況下,細(xì)胞因子表達(dá)和分泌受機(jī)體嚴(yán)格的調(diào)控,在病理狀態(tài)下、細(xì)胞因子會(huì)出現(xiàn)異常性表達(dá),表現(xiàn)為細(xì)胞因子及其受體的缺陷,細(xì)胞因子表達(dá)過高,以及可溶性細(xì)胞因受體的水平增加等。
(一)細(xì)胞因子及其受體的缺陷
包括先天性缺陷和繼發(fā)性缺陷兩種病理情況,例如先天性的性聯(lián)重癥聯(lián)合免疫缺陷病人(XSCID),表現(xiàn)為體液免疫和細(xì)胞免疫的雙重缺陷,出生后必須在無菌罩中生活,往往在幼兒期因感染而夭折,F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)這種患者的IL-2受體γ鏈缺陷,由此導(dǎo)致IL-2、IL-4和IL-7的功能障礙,使免疫功能嚴(yán)重受損。細(xì)胞因子的繼發(fā)性缺陷往往發(fā)生在感染、腫瘤等疾病以后,如人類免疫缺陷病毒(HIV)感染并破壞TH后,可導(dǎo)致TH細(xì)胞產(chǎn)生的各種細(xì)胞因子缺陷,免疫功能全面下降,從而表現(xiàn)出獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)的一系列癥狀。
。ǘ┘(xì)胞因子表達(dá)過高
在炎癥、自身免疫病、變態(tài)反應(yīng)、休克等疾病時(shí),某些細(xì)胞因子的表達(dá)量可成百上千倍地增加,例如為風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的滑膜液中可發(fā)現(xiàn)IL-1、IL-6、IL-8水平明顯高于正常人,而這些細(xì)胞因子均可促進(jìn)炎癥過程,使病情加重。應(yīng)用細(xì)胞因子的抑制劑有可能治療這為類癥性細(xì)胞因子水平升高的疾病。
。ㄈ┛扇苄约(xì)胞因子受體水平升高
細(xì)胞膜表面的細(xì)胞因子受體可脫落下來,成為可溶性細(xì)胞因子受體,存在于體液和血清中,在某些疾病條件下,可出現(xiàn)可溶性細(xì)胞因子受體的水平升高。這類分子可能結(jié)合細(xì)胞因子,使其不再與膜表面的細(xì)胞因子受體結(jié)合,因而封閉了細(xì)胞因子的功能。
二、細(xì)胞因子與治療
目前,利用基因工程技術(shù)生產(chǎn)的重組細(xì)胞因子做為生物應(yīng)答調(diào)節(jié)劑(BRM)治療腫瘤、造血障礙、感染等已收到良好的療效,成為新一代的藥物。重組細(xì)胞因子做為藥物具有很多優(yōu)越之處。例如細(xì)胞因子為人體自身成分,可調(diào)節(jié)機(jī)體的生理過程和提高免疫功能,很低劑量即可發(fā)揮作用,因而療效顯著,副作用小,是一種全新的生物制劑,已成為某些疑難病癥不可缺少的治療手段。目前已批準(zhǔn)生產(chǎn)的細(xì)胞因子藥物包括干擾素α、β、γ,Epo,GM-CSF,G-CSF,IL-2,正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的包括IL-1、3、4、6、11,M-CSF,SCF,TGF-β等(表4-3、4-4。)這些細(xì)胞因子的主要適應(yīng)癥包括腫瘤、感染(如肝炎、AIDS)、造血功能障礙、創(chuàng)傷、炎癥等。表4-3 已批準(zhǔn)生產(chǎn)的細(xì)胞因子多肽藥物(略)表4-4 已批準(zhǔn)臨床試驗(yàn)的細(xì)胞因子多肽藥物(略)
細(xì)胞因子療法(cytokine therapy)基本上可分為兩種,即細(xì)胞因子補(bǔ)充和添加療法及細(xì)胞因子阻斷和拮抗療法。
。ㄒ唬┘(xì)胞因子補(bǔ)充和添加療法
通過各種途徑使患者體內(nèi)細(xì)胞因子水平增加,充分發(fā)揮細(xì)胞因子的生物學(xué)作用,從而抗御和治療疾病。目前已有多種細(xì)胞因子(多為基因重組產(chǎn)品)試用于臨床治療,經(jīng)大量臨床資料驗(yàn)證,以下幾種細(xì)胞因子的臨床適應(yīng)癥比較明確,臨床療效比較肯定。
1.IFN 不同型別的IFN各有其獨(dú)特的性質(zhì)和生物學(xué)活性,其臨床應(yīng)用適應(yīng)癥和療效有所不同。IFN-α主要用于治療病毒性感染和腫瘤。IFN-α對(duì)于病毒性肝炎(主要是慢性活動(dòng)性肝炎)、皰疹性角膜炎、帶狀皰疹、慢性宮頸炎等有較好療效。IFN-α對(duì)于血液系統(tǒng)惡性疾病如毛細(xì)胞白血。ㄓ行蔬_(dá)80%以上)等療效較顯著,但對(duì)實(shí)體腫瘤的療效較差。雖然IFN-γ的免疫調(diào)節(jié)作用強(qiáng)于IFN-α,但其治療腫瘤的效果弱于IFN-α,目前有人應(yīng)用IFN-γ治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、慢性肉芽腫取得了一定療效。
2.IL-2 目前多將IL-2與LAD/TIL合用治療實(shí)體腫瘤,對(duì)腎細(xì)胞癌、黑色素瘤、非何杰金淋巴瘤、結(jié)腸直腸癌有較顯著的療效,應(yīng)用IL-2(或與IFN合用)治療感染疾病亦取得了一定療效。
3.TNf 由于其全身應(yīng)用副作用嚴(yán)重且療效差,目前多傾向?qū)⑵渚植繎?yīng)用如瘤灶內(nèi)注射治療某些腫瘤和直腸癌,其確切療效尚待進(jìn)一步評(píng)價(jià)。
4.CSF 目前主要應(yīng)用GM-CSF和G-CSF治療各種粒細(xì)胞低下患者。例如與化療藥物合用治療腫瘤可以降低化療后粒細(xì)胞減少程度,使粒細(xì)胞的數(shù)量和功能能盡快回升并能提高機(jī)體對(duì)化療藥物的耐受劑量,從而提高治療腫瘤的效果。對(duì)再生障礙性貧血和AIDS亦有肯定療效。用于骨髓移植后可使中性粒細(xì)胞盡快恢復(fù),降低感染率。此外,應(yīng)用EPO治療腎性貧血取得了非常顯著的療效。
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