HBV基因定量分析技術(shù)的應(yīng)用價(jià)值、存在問(wèn)題及展望

HBV基因定量分析技術(shù)的應(yīng)用價(jià)值、存在問(wèn)題及展望 近年來(lái)HBV基因定量分析的價(jià)值受到越來(lái)越多研究者的重視。過(guò)去由于過(guò)分強(qiáng)調(diào)了HBV感染后過(guò)強(qiáng)的細(xì)胞免疫應(yīng)答介導(dǎo)肝細(xì)胞損傷，忽視了對(duì)病毒復(fù)制水平與致病性之間因果關(guān)系的研究。目前普遍認(rèn)為，盡管HBV不直接破壞寄生細(xì)胞，但病毒的活躍復(fù)制是啟動(dòng)或激發(fā)肝臟組織炎癥反應(yīng)的因素。這表明確定感染者體內(nèi)HBV復(fù)制狀態(tài)，即從HBV基因定量的角度作病情分析是十分有意義的。事實(shí)上，真正引起人們關(guān)注HBV基因定量分析價(jià)值的重要原因是最近發(fā)現(xiàn)了干擾素治療與HBV基因水平兩者之間有非常密切的關(guān)系。HBV基因定量分析還在轉(zhuǎn)基因動(dòng)物、基因治療、蛋白疫苗和核酸疫苗、抗HBV藥物體外試驗(yàn)和動(dòng)物試驗(yàn)及耐藥研究、流行病學(xué)研究、HBV血液制品污染監(jiān)測(cè)等方面具有重要的應(yīng)用價(jià)值。

一、HBV基因定量分析在干擾素治療中的應(yīng)用

尚無(wú)藥物可以清除所有HBV感染者體內(nèi)HBV顆粒。干擾素是目前唯一有一定療效的一類生物制劑,它在病毒等誘導(dǎo)下由幾種相關(guān)細(xì)胞產(chǎn)生，并發(fā)揮抗病毒作用。但是無(wú)論使用何種干擾素，也無(wú)論治療劑量或療程如何，干擾素治療后HBV轉(zhuǎn)陰率迄今仍保持在40%左右，無(wú)法進(jìn)一步提高，究竟有哪些制約因素起作用尚無(wú)定論。

近年來(lái)發(fā)現(xiàn)干擾素的治療效果，即干擾素治療后的反應(yīng)性(response)很大程度上取決于HBV在體內(nèi)的復(fù)制水平。以下幾點(diǎn)事實(shí)值得注意:⑴治療前HBV低水平復(fù)制者的反應(yīng)性明顯優(yōu)于高水平復(fù)制者。HBV轉(zhuǎn)陰的幾乎都是那些治療前血清HBV DNA含量較低者，而治療前HBV DNA含量特別高者大多沒(méi)有療效；⑵治療中病毒復(fù)制水平迅速降低者，有望治愈。相反，治療期間HBV基因水平下降較慢，或下降幅度較小，或變化不明顯者，大多是無(wú)效者；⑶治療結(jié)束后，采用PCR定量法檢測(cè)，HBV DNA完全轉(zhuǎn)陰者可能不再?gòu)?fù)發(fā)，而終止治療后HBV DNA仍保持較低水平者，反跳的可能性較大�？梢�，使用干擾素治療HBV感染時(shí)，在各種近期和遠(yuǎn)期療效指標(biāo)中，除了病人的臨床表現(xiàn)是否好轉(zhuǎn)，生化指標(biāo)(ALT)是否改善，肝組織炎癥反應(yīng)是否減輕等以外，血清HBV DNA定量分析是一個(gè)十分重要的觀察項(xiàng)目。從現(xiàn)有研究資料看，除病理檢查外，HBV DNA定量檢測(cè)，也許是干擾素治療效果判斷依據(jù)中最直接、最可靠和最有價(jià)值的指標(biāo)。多數(shù)研究者認(rèn)為，通過(guò)HBV DNA定量分析來(lái)指導(dǎo)干擾素治療，有重大意義。首先，在治療對(duì)象的選擇方面，即確定干擾素治療適應(yīng)癥時(shí)，應(yīng)對(duì)各侯選病例在某個(gè)時(shí)間段內(nèi)定期反復(fù)檢測(cè)HBV DNA水平，那些長(zhǎng)期保持HBV高復(fù)制水平者不宜接受干擾并素治療，或應(yīng)當(dāng)聯(lián)合治療；其次，干擾素治療期間，可根據(jù)HBV基因水平的動(dòng)態(tài)變化適時(shí)調(diào)整治療劑量，決定是否縮短或延長(zhǎng)療程，及是否終止治療。這不僅對(duì)制訂合理的治療方案，也對(duì)減輕病人負(fù)擔(dān)，避免不恰當(dāng)用藥有指導(dǎo)意義。筆者認(rèn)為，目前國(guó)際上普遍采用的所謂“六個(gè)月療程”及某些中高劑量治療方案均缺乏充分和足夠的立論依據(jù)，有必要結(jié)合基因定量分析結(jié)果，重新評(píng)價(jià)和制訂干擾素治療計(jì)劃；最后，干擾素治療結(jié)束后，對(duì)有反應(yīng)者定期作定量分析，有助于發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)者，并根據(jù)血清HBV DNA含量波動(dòng)情況決定是否實(shí)施再治療。有人報(bào)告，首次干擾素治療有效者，再治療的效果亦佳。如果第一次治療無(wú)反應(yīng)或反應(yīng)較差者，第二次干擾素治療仍不能取得理想療效。

二、HBV基因定量分析的其他臨床價(jià)值

HBV感染后，在臨床表現(xiàn)方面的差異非常明顯,可以表現(xiàn)為無(wú)癥狀攜帶者、急性肝炎、慢性肝炎、暴發(fā)型肝炎、肝硬化及肝癌等多種疾病狀態(tài)。病毒在肝細(xì)胞內(nèi)的復(fù)制水平與各種臨床疾病狀態(tài)之間可能存在著某些必然聯(lián)系。由于HBV基因定量技術(shù)的發(fā)展和成熟，目前已有可能從某些現(xiàn)象上闡明HBV復(fù)制與致病性之間的“量效”關(guān)系。

㈠“無(wú)癥狀攜帶者”可能為活動(dòng)性乙肝患者。有部分HBV感染者，由于免疫耐受或其它原因，體內(nèi)HBV呈復(fù)制不活躍的“潛伏”狀態(tài)，但并不意味著不存在進(jìn)行性肝損害。Mels等研究發(fā)現(xiàn)無(wú)癥狀攜帶者在其自然發(fā)展史上，HBV復(fù)制處于波動(dòng)狀態(tài)，時(shí)有加劇，病毒復(fù)制積累到一定程度后ALT水平增加。一般規(guī)律是:血清HBV DNA水平上升

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