大環(huán)內(nèi)酯類抗生素抗感染、免疫調(diào)節(jié)作用的探討

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素抗感染、免疫調(diào)節(jié)作用的探討 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素被臨床廣泛作為抗菌藥物使用，但是經(jīng)臨床和實(shí)驗(yàn)研究表明，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素還可通過影響細(xì)菌毒性因子或下調(diào)致炎細(xì)胞因子和吞噬細(xì)胞的氧化產(chǎn)物在感染性疾病和免疫性炎癥的治療中起到調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的作用。例如紅霉素對(duì)治療嚴(yán)重的銀屑病療效很好，且不引起類固醇導(dǎo)致的皮膚萎縮等不良反應(yīng)。一種新型大環(huán)內(nèi)酯類抗生素—他克莫司（tacrolimus,FK-506)，其免疫作用比環(huán)孢菌素A（CyA）強(qiáng)數(shù)十倍，臨床可用于器官移植和自身免疫性疾病。1970年，Itkin等［1］在臨床中觀察發(fā)現(xiàn)紅霉素可明顯改善無細(xì)菌感染的糖皮質(zhì)激素依賴型支氣管哮喘患者的氣管功能，緩解咳嗽、咳痰、哮喘等癥狀，并可減輕患者對(duì)糖皮質(zhì)激素的依賴性。近年來發(fā)現(xiàn)以紅霉素、羅紅霉素、克拉霉素為代表的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素具有抗菌以外的抗感染免疫作用，能夠抑制多種細(xì)胞因子的表達(dá)和炎癥反應(yīng)［2～6］。本文就大環(huán)內(nèi)酯類抗生素抗感染、免疫調(diào)節(jié)作用的研究進(jìn)展做一綜述。歸納起來，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的抗感染、免疫調(diào)節(jié)作用可能與以下幾種機(jī)制有關(guān)。

　　1 對(duì)炎癥細(xì)胞的影響

　　體外研究表明，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對(duì)宿主防御反應(yīng)的主要目標(biāo)是巨噬細(xì)胞和白細(xì)胞（尤其是中性粒細(xì)胞），可促進(jìn)巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的凋亡［7］。另一重要靶位是肥大細(xì)胞，羅紅霉素可抑制肥大細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)［8］。從病理生理角度，炎癥與凋亡之間密切相關(guān)。研究表明，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素通過誘導(dǎo)炎性細(xì)胞凋亡而產(chǎn)生抗感染作用［9］，其促進(jìn)凋亡的機(jī)制可能與以下一些因素有關(guān)。

　　1.1 鈣離子濃度 細(xì)胞內(nèi)游離鈣的存在是某些細(xì)胞發(fā)生凋亡的必要條件［10］。紅霉素可以促進(jìn)Ca2 的內(nèi)流，這可能與其誘導(dǎo)凋亡的機(jī)制有關(guān)［11］。

　　1.2 cAMP 細(xì)胞內(nèi)cAMP水平升高可能促進(jìn)細(xì)胞凋亡。機(jī)制可能由激活PKA（cAMP依賴性蛋白激酶A）介導(dǎo)的，并需要Ca2 的存在。體外實(shí)驗(yàn)中，紅霉素可顯著升高中性粒細(xì)胞中的cAMP的水平，從而縮短中性粒細(xì)胞的存活時(shí)間，而PKA的抑制劑可阻斷紅霉素的這種作用［12］，因而提示紅霉素促進(jìn)炎性細(xì)胞凋亡的部分機(jī)制可能與細(xì)胞內(nèi)cAMP水平升高有關(guān)。

　　1.3 iNOS和NO iNOS存在于激活的巨噬細(xì)胞和各型白細(xì)胞中。iNOS在許多病理過程中如炎癥反應(yīng)、腫瘤和自身免疫反應(yīng)等過程中得到活化，產(chǎn)生大量的NO，NO通過抑制Krebs循環(huán)，線粒體電子傳遞鏈及DNA合成，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，參與中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用，起到免疫調(diào)節(jié)作用［13］。體外研究表明，經(jīng)紅霉素和羅紅霉素處理12h后可抑制LPS誘導(dǎo)的iNOS蛋白過量表達(dá)和NO的產(chǎn)生［14，15］。

　　1.4 COX-2 COX-2是前列腺素（PG）產(chǎn)生的限速酶，其活性與炎性細(xì)胞凋亡也有密切的關(guān)系。COX-2在受到炎癥因子的刺激后，使酶的表達(dá)顯著升高，促進(jìn)炎癥介質(zhì)PG的合成，加劇炎癥反應(yīng)。有研究表明，紅霉素和羅紅霉素都可以降低LPS誘導(dǎo)的COX-2蛋白表達(dá)［16］。

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