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基于比例優(yōu)勢(shì)模型和優(yōu)化試驗(yàn)設(shè)計(jì)的計(jì)算機(jī)臨床仿真
【摘要】 基于比例優(yōu)勢(shì)模型的臨床試驗(yàn)仿真，給出優(yōu)化試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法，以抗偏頭痛新藥那拉曲坦(naratriptan)為例，仿真藥物臨床試驗(yàn)結(jié)果。采用比例優(yōu)勢(shì)模型，分析不同給藥時(shí)間、劑量對(duì)疼痛減輕(pain relief，PR)的影響。然后，采用優(yōu)化實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)最大化FIM行列式，比較臨床試驗(yàn)仿真的設(shè)計(jì)結(jié)果，得出較合理的給藥劑量和時(shí)間的設(shè)計(jì)方案。通過曲線圖直觀地表示出PR概率的變化趨勢(shì)，反映了給藥時(shí)間和給藥劑量對(duì)PR產(chǎn)生的影響。從仿真結(jié)果得出，藥物效應(yīng)的變化滯后于血藥濃度的變化，疼痛減輕概率和給藥劑量、采樣時(shí)間、模型參數(shù)等因素有關(guān)。臨床實(shí)驗(yàn)仿真對(duì)于新藥的研發(fā)是一種有效的工具，它可以定量估計(jì)可控因素對(duì)治療效果的影響。
【關(guān)鍵詞】 比例優(yōu)勢(shì)模型;D-優(yōu)化試驗(yàn)設(shè)計(jì);Fisher信息矩陣;計(jì)算機(jī)臨床試驗(yàn)仿真
Clinical Trial Simulation based on
Proportional Odds Model and D?optimal Design ZHENG Dan1, ZHU Ling, LIU Yajie, SHI Xinling
(1.Electronical Engineering Department, Information School, Yunnan University, Kunming 650091，China)
Abstract：To introduce the clinical trial simulation based on proportional odds model. Taking naratriptan as example, which is a novel agonist for the acute treatment of migraine, we adopted the method of D-optimal design to simulate the drug clinical trail of naratriptan.We adopted proportional odds model and analysed different factors such as time and does how to impact Pain Relief(PR). Then, the D-optimal design was used to maximize the determinant of Fisher information matrix(FIM) and compared the clinical trial simulated results. Finally more reasonable dose and time of the designs were obtained.The curve of the PR probability expressed PR trend directly, reflecting administration dose and time on the impact of PR. According to the simulated results, we found that there was a delay of the effect with respect to the plasma concentration in “effect” compartment and the probability of having a specific Pain Relief (PR) score depended on different facts such as dose, the effect sampling time and model parameters. Clinical trial simulation is a useful tool for the new drug development and it can be used for the quantitative assessment of the controllable factors to the effect of treatment.
Key words：Proportional odds model; D-optimal design; Fisher information matrix; Clinical trials simulation
1 引 言
計(jì)算機(jī)臨床實(shí)驗(yàn)仿真(CTS)運(yùn)用計(jì)算機(jī)模擬技術(shù)從前期研究中獲得信息，揭示試驗(yàn)設(shè)計(jì)中變量和假設(shè)對(duì)結(jié)果的影響，預(yù)測(cè)和評(píng)價(jià)不同研究方案可能產(chǎn)生的結(jié)果。CTS適用于實(shí)際系統(tǒng)費(fèi)用昂貴，存在安全問題的情況，根據(jù)藥物的藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)仿真，分析仿真結(jié)果，改進(jìn)方案，從而節(jié)約了成本，提高了研發(fā)新藥的效率[1-2]。
在臨床試驗(yàn)中常遇到反應(yīng)變量為多分類有序變量[3]，采用Logistic回歸模型研究多分類反應(yīng)變量與其影響因子間關(guān)系，分析得到調(diào)整后的藥物評(píng)價(jià)結(jié)果[4]。D-優(yōu)化試驗(yàn)設(shè)計(jì)是按照一定的算法，最大化FIM行列式，在幾組設(shè)計(jì)方案中尋求最優(yōu)。本研究提出了將傳統(tǒng)的比例優(yōu)勢(shì)模型與優(yōu)化試驗(yàn)設(shè)計(jì)結(jié)合的方法，進(jìn)行計(jì)算機(jī)藥物臨床試驗(yàn)仿真。
2 方法
以抗偏頭痛新藥那拉曲坦為例，首先分析血藥濃度變化，然后采用多分類有序反應(yīng)變量的logistic回歸模型，討論藥效和給藥劑量、時(shí)間之間的關(guān)系。最后，采用D-最優(yōu)試驗(yàn)設(shè)計(jì)最大化FIM行列式，分析比較幾組不同的劑量和給藥時(shí)間與藥物療效的關(guān)系，從而得出較好的設(shè)計(jì)方案。
2.1 比例優(yōu)勢(shì)模型
采用多分類有序反應(yīng)變量的logistic回歸模型，即比例優(yōu)勢(shì)模型分析分類變量與一個(gè)或多個(gè)變量間關(guān)系。比例優(yōu)勢(shì)模型是一般的二分類logistic回歸的擴(kuò)展，當(dāng)結(jié)果變量只取兩個(gè)等級(jí)時(shí)，有序分類結(jié)果的logistic回歸就等于一般的二分類logisitc回歸。標(biāo)準(zhǔn)的比例優(yōu)勢(shì)模型定義如下所示：
logit〔Pr(Yij≤k)〕=logPr(Yij≤k)1-Pr(Yij≤k)(1)
其中，Pr(·)表示疼痛減輕(Pain relief，PR)概率，Y表示反應(yīng)變量，有k個(gè)等級(jí)，Yij表示在第i個(gè)時(shí)間點(diǎn)采用第j種劑量產(chǎn)生的疼痛減輕的變化等級(jí)。 通過公式得Pr(Y)概率函數(shù)的數(shù)學(xué)表達(dá)式：
logit〔Pr(y)〕=g(y;θ，η)=log〔Pr(y)/(1-Pr(y))〕
得Pr(Y)概率函數(shù)的數(shù)學(xué)表達(dá)式：
Pr(Yij
=exp[g(yij;θ，η)]/{1+exp[g(yij;θ，η)]｝
yij=0,1,2,3,4(2)
Pr(Yij<0;θ，η)=0
Pr(Yij<5;θ，η)=1
定義：
g(yij;θ，η)=∑4m=1θmQm(yij)+θ5tijtij+θ6+
θ7CeijCeij+θ8+ηi(3)
公式(3)中θm(yij)為指示函數(shù)，θi為處理因素的效應(yīng)參數(shù)，Ce表示藥物在假設(shè)效應(yīng)點(diǎn)的血藥濃度，θ5tijtij+θ6表示關(guān)于時(shí)間單調(diào)的飽和安慰劑效果。θ7CeijCeij+θ8表示單調(diào)的關(guān)于Ceij的純藥效。ηi表示除去時(shí)間、計(jì)量對(duì)Y的影響后的隨機(jī)效應(yīng)，服從均值為0方差，為ω2η的正態(tài)分布[5]。
為了研究疼痛減輕概率與時(shí)間和血藥濃度之間的關(guān)系，需要先討論血藥濃度的變化情況。本研究?jī)H討論快速靜脈注射時(shí)血藥濃度Ce變化的情況，將機(jī)體看成兩個(gè)房室，藥物靜脈注射后先進(jìn)入中央室，然后逐漸向周邊室轉(zhuǎn)運(yùn)，在中央室與周邊室之間藥物進(jìn)行著可逆的轉(zhuǎn)換，其體內(nèi)過程模型見圖1[6]。
圖1 二房室模型靜脈注射給藥
Fig 1 Two-compartment model of intravenous administration
其中，中央室內(nèi)t時(shí)刻的藥量為Xc，中央室的表觀分布容積為Vc，周邊室t時(shí)刻的藥量為Xp，K12和K21為中心室和周邊室互相交流的速率常數(shù)，K10為中央室消除速率常數(shù)。根據(jù)圖1列出微分方程組：
dxc=-K12Xc+K10Xc+K21Xp
dxp=K12Xc-K21Xp(4)
初始條件為t=0時(shí)，Xc=D，Xp=0，解微分方程組(4)得：
xc=D(α-K21)α-βe-αt+D(K21-β)α-βe-β t(5)
血藥濃度為：
Ce=xcVc=D(α-K21)Vc(α-β)e-αt+D(K21-β)Vc(α-β)e-β t(6)
2.2 D-優(yōu)化試驗(yàn)設(shè)計(jì)原理職稱論文
D-優(yōu)化試驗(yàn)是按照一定的算法得到的試驗(yàn)方案，目的是以最少的試驗(yàn)次數(shù)得到試驗(yàn)結(jié)果[7]。在本文中，D-最優(yōu)設(shè)計(jì)就是滿足Fisher信息矩陣XTX的行列式最大的設(shè)計(jì)。
當(dāng)存在一個(gè)線性的變量聯(lián)合時(shí)，F(xiàn)isher信息矩陣用公式(7)表示，在用Fisher模型進(jìn)行響應(yīng)面擬合時(shí)一般取二階多項(xiàng)式回歸模型。如果在PD模型中，偏頭痛的類型被忽略，那么該響應(yīng)模型有4個(gè)參數(shù)(θ，β1，β2和β3)和兩個(gè)變量——時(shí)間和劑量。對(duì)于這些可能的劑量組和效應(yīng)采樣時(shí)間組的附加約束條件如下[8]：(1)它們?yōu)檎龜?shù);(2)需要含有安慰劑劑量;(3)需要2 h作為效應(yīng)采樣時(shí)間。
πi=exp(θ+β1ti+β2di+β3ti×di)1+exp(θ+β1ti+β2di+β3ti×di)，
t=time,d=dose,wi=πi(1-πi)
MF=∑ni=1wi∑ni=1tiwi∑ni=1diwi∑ni=1tidiwi
∑ni=1tiwi∑ni=1ti2wi∑ni=1tidiwi∑ni=1ti2diwi
∑ni=1diwi∑ni=1tidiwi∑ni=1di2wi∑ni=1tidi2wi
∑ni=1tidiwi∑ni=1ti2diwi∑ni=1tidi2wi∑ni=1ti2di2wi(7)
公式(7)中，πi表示不同時(shí)間和給藥劑量產(chǎn)生的疼痛減輕概率，該信息矩陣為4×4的矩陣，共有16個(gè)測(cè)試點(diǎn)，通過不同劑量和時(shí)間的組合求解FIM的最大行列式從而確定最優(yōu)設(shè)計(jì)點(diǎn)。
3 結(jié)果和討論
藥物臨床試驗(yàn)仿真首先要根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康慕⒁粋�(gè)仿真模型，然后，把試驗(yàn)數(shù)據(jù)輸入該模型，用更為客觀的方法，定量描述藥物的給藥方案和效應(yīng)之間的關(guān)系，預(yù)測(cè)不同設(shè)計(jì)方案的試驗(yàn)結(jié)果并加以分析，從而確定試驗(yàn)藥物的有效性和安全性。
本研究以那拉曲坦(naratriptan)為例，討論分析藥物臨床實(shí)驗(yàn)仿真結(jié)果。那拉曲坦是一種新型的高選擇性五-羥色胺(5-TH)受體激動(dòng)劑，主要用于治療急性偏頭痛發(fā)作[9]。首先采用比例優(yōu)勢(shì)模型分析那拉曲坦的藥效與給藥時(shí)間和劑量的關(guān)系，然后利用D-優(yōu)化試驗(yàn)設(shè)計(jì)得到比較合理的給藥劑量和時(shí)間的設(shè)計(jì)方案。
3.1 分析血藥濃度變化
根據(jù)血藥濃度方程(6)，得到血藥濃度的變化曲線，見圖2。在時(shí)間1～10 h之間，給藥劑量分別為1、2.5、5、8、10 mg的血藥濃度變化曲線。
圖2 血藥濃度—時(shí)間變化曲線
Fig 2 Plasma concentration-time curves 如圖2所示，對(duì)于不同劑量在同一時(shí)間下，血藥濃度隨劑量的增加而增加;對(duì)于同一劑量，血藥濃度的變化是一個(gè)先上升，后下降，最后平衡地減少的過程。血藥濃度需要大概1.5 h達(dá)到峰值。
3.2 分析藥物效應(yīng)—時(shí)間關(guān)系
研究某種藥物療效與影響因素的關(guān)系時(shí)，以藥物產(chǎn)生的疼痛減輕概率P為應(yīng)變量，給藥劑量和時(shí)間為自變量，建立與各自變量有關(guān)的回歸方程，利用logistic回歸分析得到調(diào)整后的藥物評(píng)價(jià)結(jié)果。
根據(jù)比例優(yōu)勢(shì)模型，得出藥物效應(yīng)和時(shí)間的關(guān)系曲線，見圖3。從圖3中可以看出在相同劑量下，隨著給藥時(shí)間的增加，疼痛減輕的概率增大，在2～10 h之間疼痛減輕概率變化比較大;在相同時(shí)間下，隨著給藥劑量的增加疼痛減輕的概率增大。
圖3 那拉曲坦的PR概率曲線
Fig 3 Naratriptan probability of pain relief profile
對(duì)照?qǐng)D2和圖3，從圖2中觀察出血藥濃度在1.5～3 h達(dá)到血藥濃度峰值，而在圖3中藥物效應(yīng)在6～10 h才達(dá)到峰值，表明血液通常不是藥物的直接作用部位，藥物作用的直接靶標(biāo)是效應(yīng)部位，藥物從中央室向效應(yīng)室中的分布需要一定的時(shí)間[10]，所以，大多數(shù)藥物效應(yīng)的變化滯后于血藥濃度的變化。
3.3 預(yù)測(cè)分類疼痛減輕概率
我們研究不同因素對(duì)偏頭痛療效的影響時(shí)，采用5種有序的疼痛減輕(Pain Relief，PR)等級(jí)評(píng)價(jià)藥物療效，PR等級(jí)分類見表1。通過建立比例優(yōu)勢(shì)模型，得到不同PR等級(jí)下PR概率的變化，從而反映藥物療效在不同給藥劑量和時(shí)間條件下的變化趨勢(shì)。
PR概率作為一個(gè)關(guān)于時(shí)間和劑量的函數(shù)，其變化趨勢(shì)見圖4。其中，x軸表示時(shí)間，y軸表示劑量，z軸表示疼痛減輕的概率。從圖4中可以看出，當(dāng)給表1 疼痛減輕等級(jí)分類
Table 1 The level of pain relief
PR等級(jí)表示0沒有疼痛減輕1輕微疼痛減輕2中度疼痛減輕3大部分疼痛消失4疼痛完全消失
藥劑量比較小時(shí)，疼痛減輕需要的時(shí)間相對(duì)比較長(zhǎng);當(dāng)給藥計(jì)量比較大時(shí)，疼痛減輕需要的時(shí)間相對(duì)較短。另外，PR概率與PR的等級(jí)變化也有關(guān)系。PR等級(jí)>=1時(shí)， PR概率比較高，說明藥物對(duì)輕微疼痛減輕效果顯著;PR等級(jí)>=2時(shí)， PR的概率也相對(duì)較高，說明藥物對(duì)中度疼痛減輕效果明顯;PR等級(jí)>=3時(shí)，PR的概率略為下降，說明藥物不能完全減輕疼痛;PR等級(jí)=4時(shí)，表示疼痛完全消失，這種情況的PR概率比較小，說明藥物控制疼痛的效果也有一定的局限性。
3.4 D-優(yōu)化試驗(yàn)設(shè)計(jì)
通過事先確定兩個(gè)固定的設(shè)計(jì)點(diǎn)—一個(gè)安慰劑圖4 特定PR等級(jí)下的PR概率
Fig 4 Pain relief probability of having specific pain relief scores
劑量和一個(gè)2 h的采樣時(shí)間點(diǎn)，再選擇其他設(shè)計(jì)點(diǎn)，根據(jù)公式(7)計(jì)算出每個(gè)設(shè)計(jì)方案下的Fisher信息矩陣行列式，結(jié)果見表2�？梢钥闯觯蓸訒r(shí)間除了2 h以外，分別有3、4、5、6、7、8、9 h七個(gè)采樣時(shí)間作比較，給藥劑量組中除了安慰劑量(0mg)確定，其它均分別由低劑量、中劑量、高劑量組成。表2 幾組臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)下的FIM行列式
如表2所示，在相同時(shí)間下設(shè)計(jì)五組劑量，每組需要的劑量數(shù)是實(shí)際應(yīng)用設(shè)計(jì)(組6)的一半，在試驗(yàn)中用一半的藥物劑量預(yù)測(cè)臨床試驗(yàn)結(jié)果，節(jié)約了一半的藥物劑量。在試驗(yàn)設(shè)計(jì)中，不同時(shí)間和劑量組對(duì)應(yīng)得到不同的FIM行列式，構(gòu)成FIM的表面，見圖5。Fisher信息矩陣中得到的行列式大小反映了藥物相對(duì)有效性。如圖5所示，采樣時(shí)間選擇2、5 h，劑量選擇第5組，效果比較好。分析結(jié)果表明，在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中，需要權(quán)衡優(yōu)化和理論化設(shè)計(jì)的利弊，通過定量地比較可選擇的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，選出更加符合實(shí)際情況的試驗(yàn)設(shè)計(jì)。
4 結(jié)論
本研究基于藥物臨床試驗(yàn)?zāi)Ｐ偷呐R床實(shí)驗(yàn)仿真，采用優(yōu)化試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法，以抗偏頭痛新藥那拉曲坦(naratriptan)為例，仿真藥物臨床試驗(yàn)療效與不同因素的關(guān)系。實(shí)例仿真結(jié)果表明：血藥濃度與藥效之間存在滯后環(huán)節(jié)，即藥效的變化滯后于血藥濃度圖5 Fisher信息矩陣行列式面
Fig 5 Determinant of the Fisher information matrix surface
的變化。不同給藥劑量和時(shí)間對(duì)藥物療效的影響不同，藥物產(chǎn)生顯著療效的概率比產(chǎn)生輕微療效的概率低，采用小劑量的藥物療效比大劑量的緩慢。
在整個(gè)藥物臨床試驗(yàn)仿真中，通過各種曲線圖直觀地表示藥效與給藥劑量和時(shí)間的關(guān)系并預(yù)測(cè)其變化趨勢(shì)。根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，討論分析給藥劑量和時(shí)間對(duì)藥效產(chǎn)生的影響，并給出優(yōu)化試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案，有利于幫助和指導(dǎo)研究人員進(jìn)一步的工作以及方案的制定與選擇。
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