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水楊酸鈉微多孔滲透泵控釋片的研制論文
這是一篇水楊酸鈉微多孔滲透泵控釋片的研制，通過(guò)對(duì)水楊酸鈉滲透泵的研制，使藥物體外釋放接近零級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程，能長(zhǎng)時(shí)間的維持藥效，為水溶性藥物滲透泵的研制提供依據(jù)，具體內(nèi)容請(qǐng)查看全文。
【摘要】 目的 制備水楊酸鈉浸透泵控釋片。辦法 調(diào)查各要素對(duì)藥物釋放的影響，采用平均設(shè)計(jì)優(yōu)化處方中影響藥物釋放的次要要素，預(yù)測(cè)最優(yōu)處方，制備水楊酸鈉浸透泵控釋片，停止體外釋放實(shí)驗(yàn)。后果 最佳處方爲(wèi)：酒石酸用量30 mg，DEP用量23%，PEG用量3%，包衣增重4%，3批樣品在12 h內(nèi)體外釋放契合零級(jí)進(jìn)程。結(jié)論 微孔膜控型水楊酸鈉浸透泵控釋片可行，可以到達(dá)設(shè)計(jì)的要求。
【關(guān)鍵詞】 微多孔浸透泵控釋片;水楊酸鈉;平均設(shè)計(jì)
浸透泵控釋片是應(yīng)用浸透壓原理制成的具有零級(jí)釋放藥物特征的一種口服控釋劑型，在體內(nèi)釋放藥物除平均恒定外，不受胃腸道可變要素如蠕動(dòng)、pH、胃排空工夫等要素的影響，并且有適用于各種溶解性的藥物，釋藥體內(nèi)外相關(guān)性好等優(yōu)點(diǎn)，從1970年Alza公司首先開(kāi)發(fā)至今曾經(jīng)成爲(wèi)口服控釋制劑中較理想的一種劑型[1]。
微多孔浸透泵控釋片常用的包衣技術(shù)是在包衣資料中參加水溶性成分作爲(wèi)致孔劑，當(dāng)浸透泵片接觸水性環(huán)境，水溶性成分溶解而構(gòu)成多微孔隙，同時(shí)，水分經(jīng)過(guò)多微孔分散進(jìn)入片芯，溶解高浸透壓促滲劑和藥物后構(gòu)成浸透壓溶液，進(jìn)而經(jīng)過(guò)多微孔控制藥物的釋放[2]。
本文以水楊酸鈉作爲(wèi)模型藥物，制備了單室微多孔浸透泵片，經(jīng)過(guò)對(duì)水楊酸鈉浸透泵的研制，使藥物體外釋放接近零級(jí)動(dòng)力學(xué)進(jìn)程，能長(zhǎng)工夫的維持藥效，爲(wèi)水溶性藥物浸透泵的研制提供根據(jù)。
一、儀器與試藥
1.1 儀器
紫外可見(jiàn)分光光度儀(島津 UV1000)，ZRS?8G智能藥物溶出儀(天大天發(fā)科技無(wú)限公司)，ZDY?8重型單沖壓機(jī)(上海遠(yuǎn)東制藥機(jī)械總廠)，BY?40U型糖衣機(jī)(泰州市金臺(tái)制藥機(jī)械無(wú)限公司)。
1.2 試劑與試藥
水楊酸鈉(天津大茂化學(xué)試劑廠)，乙酸纖維素(CA，國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑無(wú)限公司，結(jié)合酸爲(wèi)54.5%～56.0%)，乳糖、甘露醇、氯化鈉(天津市福晨化學(xué)試劑廠)，酒石酸(天津瑞金特化學(xué)品無(wú)限公司)，聚維酮k30(聚乙烯吡咯烷酮 PVP k30)、聚乙二醇400(PEG400)、鄰苯二甲酸二乙酯(DEP)、異丙醇均爲(wèi)天津大茂化學(xué)試劑廠產(chǎn)品。
二、辦法與后果
2.1 水楊酸鈉浸透泵的制備
將水楊酸鈉120 mg與輔料(促滲劑乳糖、內(nèi)加PVP、酒石酸)辨別過(guò)80目篩后混勻，參加20%PVP無(wú)水乙醇溶液制成適合軟材，過(guò)20目篩制顆粒，于50 ℃枯燥，過(guò)20目篩整粒，參加光滑劑硬脂酸鎂混勻，壓片即得片芯,片重400 mg。
取乙酸纖維素用適當(dāng)?shù)娜軇?丙酮∶異丙醇=1∶4，體積比)溶解，參加致孔劑和增塑劑混勻，作爲(wèi)包衣液。將片芯置包衣鍋內(nèi)，停止包衣，至包衣膜厚度達(dá)設(shè)定值，將包衣片于50 ℃枯燥固化，即得水楊酸鈉浸透泵片。
2.2 規(guī)范曲線的制備
精細(xì)稱取105 ℃枯燥至恒重的水楊酸鈉對(duì)照品54.6 mg，置50 mL容量瓶中，加水溶解，濃縮至刻度，搖勻，精細(xì)汲取0.6、0.8、1.0、1.2、1.4、1.6 mL，置50 mL容量瓶中，加水濃縮至刻度，搖勻，得質(zhì)量濃度爲(wèi)13.104、17.472、21.840、26.208、30.576、34.944 μg/mL的系列溶液，辨別在296.5 nm處測(cè)定吸收度。以吸收度(A)對(duì)質(zhì)量濃度(ρ)停止回歸，得直線方程：A=0.023ρ-0.0103，R2=0.999 7。在13.104～34.944 μg/mL范圍內(nèi)，吸收度與質(zhì)量濃度呈良好線性關(guān)系。
2.3 體外釋放度的測(cè)定
取水楊酸鈉浸透泵片，照中國(guó)藥典釋放度測(cè)定法第二法[3]，以蒸餾水900 mL爲(wèi)釋放介質(zhì)，溫度爲(wèi)37.0 ℃，轉(zhuǎn)速爲(wèi)100 r/min，定時(shí)取樣10 mL，濾過(guò)，棄去初濾液，取濾液2 mL于10 mL容量瓶中以水濃縮至刻度后，于296.5 nm處測(cè)定吸光度，代入規(guī)范曲線方程計(jì)算濃度，并累計(jì)釋放百分率。
2.4 各種要素對(duì)釋藥速率的影響
2.4.1 酒石酸用量的選擇
選擇酒石酸作爲(wèi)pH調(diào)理劑，經(jīng)過(guò)酒石酸的用量調(diào)理水楊酸鈉的解離均衡，從而來(lái)控制水楊酸鈉的溶解性。酒石酸用量對(duì)釋放度的影響見(jiàn)圖1。后果標(biāo)明酒石酸的用量對(duì)藥物的釋放有分明影響，隨著酒石酸用量的添加，藥物的釋放也變遲緩。
2.4.2 浸透壓促進(jìn)劑品種的選擇
選擇甘露醇、乳糖、氯化鈉∶乳糖(質(zhì)量比1∶1)、甘露醇∶乳糖(質(zhì)量比1∶1)作爲(wèi)4種不同的促滲劑，用量均爲(wèi)230 mg。其他輔料相反，制備浸透泵片，測(cè)定釋放度，后果見(jiàn)圖2。后果標(biāo)明：甘露醇∶乳糖(質(zhì)量比1∶1)作爲(wèi)促滲劑發(fā)生的浸透壓最大，藥物釋放最快;氯化鈉∶乳糖(質(zhì)量比1∶1)作爲(wèi)促滲劑，藥物的釋放反而比獨(dú)自運(yùn)用乳糖更慢，這能夠是由于氯化鈉的同離子效應(yīng)形成的;甘露醇和乳糖作爲(wèi)促滲劑所發(fā)生的浸透壓相差不大，獨(dú)自運(yùn)用乳糖曾經(jīng)可以到達(dá)促進(jìn)藥物釋放的效果，而參加甘露醇顆粒易吸潮而壓片困難。所以選擇獨(dú)自運(yùn)用乳糖作爲(wèi)促滲劑。
2.4.3 鄰苯二甲酸二乙酯(DEP)用量的選擇
包衣液中參加增塑劑，可以降低包衣資料的玻璃化轉(zhuǎn)化溫度，添加衣膜的韌性。片芯處方以及包衣液中其他組分不變，調(diào)查DEP對(duì)藥物釋放的影響，后果見(jiàn)圖3。后果標(biāo)明藥物隨DEP量的增大而釋放減慢。
2.4.4 致孔劑(PEG)用量的選擇
PEG類致孔劑的親水性強(qiáng)，效果分明，常用的有PEG200、PEG400和PEG1000。本文以PEG400作爲(wèi)乙酸纖維素的致孔劑，調(diào)查衣膜內(nèi)致孔劑的量對(duì)藥物釋放的影響，后果見(jiàn)圖4。后果標(biāo)明：包衣液中致孔劑的用量分明影響藥物的釋放，致孔劑用量添加至10%，相比于致孔劑用量3%，10 h藥物累積釋放量增大10%，而致孔劑用量增大到20%，10 h藥物累積釋放量增大15%以上。
2.4.5 包衣增重的選擇
以片芯增重百分比計(jì)算衣膜的厚度，包衣增重辨別爲(wèi)3%、4%、5%時(shí)藥物的釋放后果見(jiàn)圖5。后果可見(jiàn)，衣膜厚度對(duì)藥物釋放的影響分明，包衣過(guò)薄，衣膜容易決裂，并且藥物釋放快，而衣膜太厚形成藥物釋放過(guò)慢，合適的包衣厚度爲(wèi)3%～5%。
2.4.6 平均設(shè)計(jì)優(yōu)化處方
經(jīng)過(guò)預(yù)試實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)浸透泵釋藥特性的次要影響要素有片芯中酒石酸的用量，膜材中增塑劑和致孔劑的用量以及膜厚度，而片芯的硬度、厚度、大小影響較小，故選取4要素9程度平均設(shè)計(jì)優(yōu)化處方，要素程度表見(jiàn)表1。依照表2停止體外釋放實(shí)驗(yàn)，并以零級(jí)動(dòng)力學(xué)的10 h內(nèi)釋放度(R)同理想形態(tài)下釋放度的偏向(L)作爲(wèi)目標(biāo), 對(duì)實(shí)驗(yàn)后果停止剖析。設(shè)定L=|R2 h-16.67|+|R4 h-33.33|+|R6 h-50.00|+|R8 h-83.33|。表1 要素程度表(略)表2 平均設(shè)計(jì)處方優(yōu)化后果(略)
對(duì)上述后果停止多元線性回歸，得回歸方程爲(wèi)：Y=688+14.2X3-313X4+ 0.345X12-0.145X22-1.05X32+37.0X42(R=0.9980),F=83.37,查表得F(6.2)=19.33(α=0.05)，F(xiàn)檢驗(yàn)后果標(biāo)明，該回歸方程相關(guān)性明顯。運(yùn)用上述方程停止預(yù)測(cè)的要素最佳爲(wèi):酒石酸用量30 mg，DEP用量23%，PEG用量3%，包衣增重4%，且估計(jì)的目標(biāo)值(L>0)L=4.53。
失掉的最佳處方爲(wèi)：
片芯水楊酸鈉120 mg酒石酸30 mgPVP20 mg乳糖230 mg硬脂酸鎂4 mg20%PVP無(wú)水乙醇制顆粒包衣液乙酸纖維素30g鄰苯二甲酸二乙酯6.9 mL聚乙二醇4000.9 mL丙酮800 mL異丙醇200 mL
依照該處方制備3批水楊酸鈉浸透泵控釋片，照“2.3”項(xiàng)下辦法測(cè)定累計(jì)釋放百分率，以工夫爲(wèi)橫坐標(biāo)、累計(jì)釋放百分率爲(wèi)縱坐標(biāo)做釋放曲線，后果見(jiàn)圖6。3批樣品的L值辨別爲(wèi)：29.664、18.807、16.215，12 h零級(jí)動(dòng)力學(xué)累積釋放曲線相關(guān)系數(shù)r辨別爲(wèi)：0.9199、0.9613、0.9591。
三、討 論
水楊酸鈉極易溶于水，不加酒石酸的水楊酸鈉浸透泵片，2 h即釋放完全。爲(wèi)到達(dá)緩釋、控釋的效果，嘗試運(yùn)用不同的親水性聚合物作爲(wèi)浸透阻滯劑，如阿拉伯膠、西黃蓍膠、羥丙甲纖維素等，雖然到達(dá)了一定的緩釋效果，但卻不能到達(dá)零級(jí)釋放。能夠的緣由是，同過(guò)添加介質(zhì)的黏度來(lái)調(diào)理水楊酸鈉分散和釋放時(shí)，藥物的分散存在滯后和濃度差的變化而出現(xiàn)非線性進(jìn)程，所以很難完成零級(jí)釋放。浸透壓促進(jìn)劑的作用次要是維持膜內(nèi)外的浸透壓差，以浸透壓爲(wèi)動(dòng)力使藥物溶液分散至膜外。在參加50%NaCl與乳糖同時(shí)作爲(wèi)促滲劑時(shí)，雖然進(jìn)步了浸透壓，但是溶出效果并不理想，能夠是水楊酸鈉在NaCl溶液中的同離子效應(yīng)的影響。本實(shí)驗(yàn)思索運(yùn)用pH值調(diào)理劑，在水楊酸鈉浸透泵控釋片中參加酒石酸來(lái)控制水楊酸鈉的解離均衡，即經(jīng)過(guò)控制酒石酸的用量來(lái)控制膜內(nèi)的pH值，使水楊酸鈉在膜內(nèi)堅(jiān)持水溶性絕對(duì)較小的水楊酸的形態(tài)，釋放浸透出膜外，由于pH的變化解離均衡又向水楊酸鈉的方向轉(zhuǎn)移，從而到達(dá)控制釋放的效果。
【參考文獻(xiàn)】
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