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質子泵抑制劑應用趨勢與監(jiān)護
質子泵抑制劑是一類抑制胃酸分泌藥，不了解那是什么樣的一種物質就跟小編一起來看看吧，下面是小編搜集整理的一篇關于質子泵抑制劑方面的研究，歡迎閱讀參考。
前言
質子泵抑制劑的特異性和非競爭性地作用于胃酸分泌的終末環(huán)節(jié)---胃壁細胞上的H+-K+-ATP酶,自血漿進入胃壁細胞,聚集在強酸性分泌小管中，轉化為活性次磺酰胺化合物，與質子泵的半胱氨酸殘基上巰基共價結合形成二巰鍵，抑制中樞和外周所介導的酸分泌。自第一代藥品奧美拉唑于1988年在瑞士上市以來，經(jīng)過近30年的臨床實踐,已成為酸相關疾病(胃十二指腸潰瘍、消化性潰瘍應激性出血、胃食管反流病、根除幽門螺桿菌感染、上消化道出血、胃靜脈曲張、佐林格-埃利森綜合征)的首選藥。數(shù)以億計的臨床病例證明，PPI是一類相對比較安全的藥物[1].
然而，伴隨PPI應用人群的不斷擴大，新發(fā)、嚴重的不良反應逐步顯現(xiàn)，其潛在風險和不合理應用現(xiàn)象日益突出，尤其是過度使用問題，表現(xiàn)在用藥范圍(超適應證，手術、藥物、應激性潰瘍和出血預防性應用)、藥物選擇、給藥途徑與時間、劑量、療程、不良反應和用藥監(jiān)護等方面。
1PPI臨床應用趨勢與主要問題
依據(jù)《合理用藥監(jiān)測系統(tǒng)》(全國909家三甲醫(yī)院)數(shù)據(jù)顯示:2010年全國藥品銷售總金額1142.6億元(化學藥品種數(shù)為2174種);2011年總金額為1458.4億元(化學藥品種數(shù)為2203種);2013年全國消化系統(tǒng)用藥金額為267.5億元,品種數(shù)為395種，其中PPI有6種，銷售金額67.8億元，占消化系統(tǒng)用藥總金額的25.3%.其中，泮托拉唑、奧美拉唑分別排序于全部藥品應用排序中的第6位、第13位。
1.1PPI臨床應用趨勢
從PPI在2010-2014年國內4年中的應用頻率和應用金額看，口服制劑相對于注射劑而言，增長迅猛。其中奧美拉唑2013年的應用頻率相對于2010年增長23%,泮托拉唑增長79%,而埃索美拉唑和蘭索拉唑增長迅速,分別為975%和4939%.在用藥金額上,增速亦是如此,奧美拉唑2013年的應用金額與2010年持平,泮托拉唑增長62%,而埃索美拉唑和蘭索拉唑分別增長927%和4309%.上述趨勢說明：①PPI的臨床應用增長迅猛。②埃索美拉唑和蘭索拉唑的應用(應用頻度和金額)增長數(shù)倍或數(shù)十倍，增幅極快，是在任何藥品中所罕見的。③注射途徑的增速遠遠高于口服途徑，絕大部分是應用在預防性用藥(應激性出血和潰瘍、藥物性黏膜損傷)，而非治療酸相關性疾病，說明臨床PPI超適應證應用極為嚴重。④雷貝拉唑因無注射劑型，增速不甚突出。
1.2PPI臨床應用的主要問題
研究顯示：全球每年因應用PPI耗費極大，約為70億英鎊[2],其中70%為非臨床應用指征.在澳大利亞、愛爾蘭和英國接受PPI治療的患者中，分別有63%,33%和67%并不符合用藥標準[3-4],國內亦是如此[5-7].門診處方中,符合PPI適應證者不足40%.因此，合理使用PPI成為關鍵的問題。
早在2008年，英國醫(yī)學雜志曾發(fā)表專論，呼吁醫(yī)師不要過度處方PPI,文中指出，25%~70%的PPI處方適應證掌握不當,其中>90%是用于消化不良患者，僅此一項全球每年增加不必要的支出高達20億英鎊[8].2011年2月,權威報導評價服用阿司匹林預防心肌梗死等動脈不良事件聯(lián)合服用PPI預防消化道出血的藥效和經(jīng)濟學結果，對于消化道出血風險處于平均水平的男性服用阿司匹林同時聯(lián)合PPI并無更好的效價比，可能更適合選擇性應用于消化道出血風險較大的患者[9].
1.2.1超適應證應用超適應證應用主要表現(xiàn)在預防上，預防性應用PPI主要是為預防急性胃腸黏膜病變和應激性潰瘍、出血的發(fā)生，包括抗血小板藥、非甾體抗炎藥及糖皮質激素等藥所致的相關性胃腸黏膜損害、應激性潰瘍、手術、全身麻醉所致酸吸入綜合征等預防。但預防時機、指征、條件、劑量和風險高危期一定要適宜、恰當。
對預防手術刺激的應激性出血，術后進食可滿足營養(yǎng)者，食物可以中和胃酸，應鼓勵患者盡早進食，以中和胃酸和增強胃腸屏障功能。大面積腦梗死、腦外傷、腦出血、顱內感染者可以引起腦水腫和顱腦內壓升高，影響下丘腦、腦干和邊緣系統(tǒng)，通過神經(jīng)內分泌和消化系統(tǒng)作用，破壞胃壁、十二指腸黏膜的屏障與攻防平衡，引起廣泛性黏膜病變、潰瘍和出血，應在高危期給予PPI短期預防。
1.2.2超劑量和超療程應用Meta分析顯示:大劑量PPI治療消化性潰瘍的療效并非優(yōu)于小劑量PPI,7項文獻納入1157例患者分析結果顯示:與非大劑量PPI組相比，大劑量PPI組(80mg靜脈注射，序貫8mg/h靜脈滴注72h)，患者在出血率(OR=1.30)，手術干預率(OR=1.49)，死亡率(OR=0.89)3項指標上,無統(tǒng)計學差異;亞組分析顯示：初次內窺鏡檢查時，新近出血癥狀的嚴重程度、PPI的給藥途徑和劑量對總體預后影響極小[10].
美國FDA曾多次發(fā)出警告：要求醫(yī)師盡量采取小劑量、短療程，小劑量仍可獲與高劑量同等療效，不僅不良反應(感染、腫瘤、肝腎毒性、酸反跳、高胃泌素血癥、息肉)顯著減少，同時具重要的藥物經(jīng)濟學意義。大量資料證明，PPI在服用6個月內是較安全的。對非處方藥的使用，美國FDA要求1個療程不超過14d,1年內不超過3個療程[11].
1.2.3溶劑選擇不適宜PPI具有相同硫酸�；讲⑦溥蚪Y構，穩(wěn)定性易受酸度、溫度、光線、金屬離子等多因素影響[12],奧美拉唑、埃索美拉唑、蘭索拉唑注射劑僅用氯化鈉注射液或專用溶劑溶解，不宜應用酸性較強的溶劑，且須在溶解后4h用畢。但泮托拉唑鈉注射液的穩(wěn)定環(huán)境為pH9.5~11.0,如以氯化鈉注射液(pH4.5~7.5)為溶劑,溶液可在20min內色澤變?yōu)闇\紅色，應適當調整專用溶劑，并在4h內滴畢[13].且不宜與氯化鉀注射液混合，不宜與多藥液體混合，以避免效價降低。
1.2.4服用時辰不正確質子泵分為“活性泵”和“靜息泵”,分別存在于分泌小管腔內壁細胞膜上或胃壁細胞漿內，兩者依據(jù)胃壁細胞的活性狀態(tài)相互循環(huán)轉化，當進餐刺激胃壁細胞處于活性狀態(tài)時，大部分靜息泵轉變?yōu)榛钚员冒l(fā)揮泌酸功能，并使活性泵數(shù)量增多。PPI僅對活性泵有作用而對靜息泵無作用，其抑酸作用的強弱取決于作用底物---活性泵的數(shù)量，食物攝入所產(chǎn)生的刺激可使胃壁細胞興奮，促使大量儲備狀態(tài)的質子泵進入細胞膜被激活，刺激胃酸分泌，使活性泵數(shù)量增加10倍[14],也使PPI有足夠的作用底物.
單純增加PPI劑量并非增加效果和持續(xù)時間[15],若大劑量時宜分2次(早、晚餐)給藥,機制在于：①分次給藥可以增加PPI捕獲活性泵的幾率。②單劑量PPI已能達到所期望的胃內pH,增加劑量則只對胃內升高效果顯著，但并非延長作用持續(xù)時間，不及增加給藥次數(shù)。③人1日3餐，有至少3次活化泵的機遇，可使PPI有更多的作用底物。④重復給藥可提高PPI的生物利用度。
鑒于PPI為前體藥，需要在酸性環(huán)境中活化，同時60%~70%的質子泵活化出現(xiàn)在餐后，即質子泵最活躍之時，僅約5%出現(xiàn)在空腹時，最佳服藥時間是餐前0.5h.益處在于：①PPI血漿達峰時間(30min)短，餐前0.5h服用，PPI的血漿濃度高，同時進餐刺激泵活化，使血漿藥物峰濃度與活性泵峰量的時間平行。服用PPI時間過早，質子泵未被激活而藥物已經(jīng)大部分消除;服用時間過晚，質子泵激活時藥物尚未被吸收，血漿濃度和作用強度均未達峰。但奧美拉唑宜在餐前1h服用，因食物可減少奧美拉唑吸收達33%~50%.②PPI不耐酸為腸溶制劑，服藥時不宜嚼碎。③部分PPI(奧美拉唑、埃索美拉唑)有“酸突破現(xiàn)象”,即在夜間(晚22時~凌晨6時)可出現(xiàn)超過1h的胃內pH≤4.0,同時質子泵的再生時段主要在夜間，因此，睡前服用PPI抑酸效果不明顯，若加用H2受體阻斷劑(雷尼替丁150mg)可顯著提高治療效果[16].④與抗酸劑聯(lián)合應用,可降低其生物利用度，這是因為抗酸劑可增加胃酸度，妨礙PPI的溶解，如需合用兩類藥應至少間隔30min.
2質子泵抑制劑的臨床應用監(jiān)護
2.1監(jiān)護和篩選預防性用藥的指征
無明顯酸相關癥狀的消化不良者可應用助消化藥或促胃腸動力藥;胃酸過多者可應用胃黏膜保護劑、抗酸劑克服;一般手術無風險存在者或可進食者(無術后禁食)不宜應用PPI.
依據(jù)各國指南，可考慮預防性應用PPI的臨床指征包括[17-18]:①具有圍術期高危因素之一(機械通氣≥48h,凝血功能障礙者，如血小板計數(shù)≤50×109/L或國際標準化比值≥1.5)，預防性應用PPI,盡可能涵蓋出血危險期，渡過風險期應即停用。②手術持續(xù)時間≥4h、應急狀態(tài)時并發(fā)急性黏膜損傷、胃手術后引起的上消化道出血者。③重癥疾�。耗X出血、顱腦外傷、嚴重創(chuàng)傷(創(chuàng)傷積分≥16)、燒傷(面積≥35%)、ICU監(jiān)護時間≥7d、脊髓損傷、膿毒癥、臟器移植、肝腎衰竭、重度黃疸、多器官衰竭、合并休克或持續(xù)低血壓、重癥急性胰腺炎。④全身麻醉及大手術后昏迷患者以防止胃酸反流合并吸入性肺炎者。⑤長期服用抗血小板藥、抗凝血藥、非甾體抗炎藥、大劑量糖皮質激素(潑尼松劑量≥0.5mg/(kg·d)或氫化可的松≥250mg/d以上)可能引起潰瘍和出血的高危人群和時段。⑥1年內有消化道出血史者;或潛血時間≥6d.⑦胃內低pH者(pH≤1.3)。⑧高齡者(≥65歲)。
2.2采用短程、適量給藥
應激性潰瘍和出血的高風險期集中在原發(fā)疾病初始的3~5d內，少數(shù)人可遷延至2周，一旦風險解除，無須長程持續(xù)應用。①盡早給術后患者進食，以中和胃酸和建立胃腸黏膜的保護屏障。②預防性用藥一般每日1次，老年肝功能異常、大量失血、嚴重創(chuàng)傷、重大手術者必須維持胃內pH4.0~6.0者,則可補充1次或每日2次給藥.③高危人群預防應激性潰瘍發(fā)生，口服常規(guī)劑量PPI每日1次即可，不能口服給藥者方可考慮靜脈用藥。④術前預防可在擬定術前1d內給藥;對于存在兩個以上高危因素的危重癥患者建議靜脈給予PPI,以使胃內pH迅速上升至4.0以上.⑤預防用藥療程以患者停止機械通氣、可耐受腸內營養(yǎng)、臨床癥狀開始好轉、臨床出血風險降低或轉出重癥監(jiān)護病房為限，但對于存在高胃酸分泌情況(如頭顱手術、嚴重燒傷面積≥30%等)患者，建議用藥至能進食滿足所需營養(yǎng)時停藥，避免無必要的長程用藥。
2.3規(guī)避禁忌證
�、貾PI對妊娠期婦女及兒童的安全性尚未確立，對妊娠及哺乳期婦女、兒童禁用。②PPI可掩蓋胃癌癥狀，對疑有惡性腫瘤伴發(fā)胃潰瘍者，必須排除惡性病變后再用，以免誤診。③對有藥物過敏史者及高齡者慎用。④奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑服后偶見疲乏、嗜睡、視物模糊、意識模糊的反應。因此，對司機、高空作業(yè)、精密儀器操作者慎用，或提示在服后休息6h后再從事工作。
3監(jiān)護質子泵抑制劑應用中的風險
3.1骨與骨關節(jié)損傷
長程、高劑量應用PPI,通過抑酸和抑制鈣吸收，可使骨折(髖、腕、股骨、脊椎)風險和數(shù)量增高，且老年患者發(fā)生率更高，并降低骨密度[19],導致骨折和骨質疏松癥[20],其與劑量、用藥時間密切相關。PPI所致骨與關節(jié)的風險機制在于：①破壞胃/十二指腸的酸性環(huán)境，間接影響鈣的吸收，使血鈣、血鐵降低。②鈣長期吸收不足將引起血鈣降低，負反饋刺激甲狀旁腺素釋放，促進破骨細胞所介導的骨質吸收。③破骨細胞與質子泵有關，破骨細胞的活性直接受PPI的影響，PPI可使破骨細胞骨吸收功能降低[21].
一項病例對照研究探索PPI與髖骨骨折的關系，結果發(fā)現(xiàn)接受PPI治療超過1年者髖骨骨折發(fā)生率為4.0/1000人年，而未接受PPI治療患者髖骨骨折發(fā)生率為1.8/1000人年，在校正潛在混雜因素之后，接受PPI治療超過1年的人群中接受PPI治療與髖骨骨折相關性依舊顯著[OR=1.44,95%CI(1.30,1.59)][22].研究同時發(fā)現(xiàn)PPI劑量和持續(xù)時間與髖骨骨折風險存在劑量-效應關系，且女性比男性的劑量-效應關系更加明顯。研究發(fā)現(xiàn)在接受PPI治療超過7年的人群中，骨質疏松性骨折的風險有上升趨勢，且高于H2受體阻斷劑[23].美國一項研究入組61806例女性受試者(其中3396例服用PPI,10016例服用H2受體阻斷劑)，隨訪1005126人年的結果顯示：共發(fā)生21247例骨折(其中1500例髖關節(jié)骨折、4881例前臂或腕部骨折、2315例脊柱骨折),多變量分析結果發(fā)現(xiàn)：應用PPI者發(fā)生骨折的風險(OR)，髖部為1.00,前臂或腕部1.26,脊柱1.47,總體風險1.25,而H2受體阻斷劑總體骨折風險僅為1.08[24].
3.2影響營養(yǎng)吸收與代謝障礙
3.2.1低鎂血癥應用PPI3個月以上有發(fā)生低鎂血癥的風險，嚴重時表現(xiàn)為手足搐搦、譫妄、驚厥、癲癇發(fā)作、心房顫動、室上性心動過速和心電圖QT間期異常等.對需長期治療者,尤其是聯(lián)合應用地高辛、利尿劑或其他可致低鎂血癥藥品時，應及時監(jiān)測和補充鎂劑(門冬酸鉀鎂)，美國FDA[25]于2012年、國家食品藥品監(jiān)督管理總局于2013年分別發(fā)布警告：應在治療前、中監(jiān)測血鎂，必要時停用PPI.
鎂在腸道通過被動擴散、主動轉運兩種機制吸收。目前PPI引起低鎂血癥的機制尚不明確，推測可能包括：①PPI導致胃腸道鎂丟失。②PPI影響酸分泌小管腔內的酸度，影響腸道對鎂吸收與轉運[26].③腸道pH變化或膜瞬時受體電位陽離子通道(TRPM6/7)雜合子攜帶者干擾通道對鎂離子的主動轉運作用所致[27].
3.2.2維生素B12缺乏維生素B12和其他營養(yǎng)元素的吸收障礙可能源于胃黏膜萎縮和胃酸缺乏。
上段小腸對胃酸吸收的減少導致胃腸道細菌的過度增殖，從而使維生素B12的消耗增加。目前多數(shù)研究均證明PPI會阻礙結合蛋白中維生素B12的吸收[28].一項研究論證抑酸和老年人(65歲以上)維生素B12缺乏之間的關系，發(fā)現(xiàn)長期使用PPI的人群維生素B12缺乏的風險比短期使用H2受體阻。斷劑或PPI的大為增加[OR=4.45,95%CI(1.47,13.34)][29].一項前瞻性定群研究中，131例患者接受長期PPI/H2受體阻斷劑治療卓-埃綜合征。研究數(shù)據(jù)表明長期使用奧美拉唑患者(平均治療4.5年)血清維生素B12水平有所下降[30].
3.2.3鐵元素缺乏長期服用PPI使胃酸分泌不足甚至缺乏，導致鐵元素吸收障礙[28].有自主副交感神經(jīng)切斷術、胃切除術、萎縮性胃炎病史的患者更易出現(xiàn)缺鐵性貧血。
3.3導致感染3.3.1肺部感染PPI導致肺部感染與3個因素有關：①通過抑酸使胃內pH升高，原本不利于細菌寄居的強酸性環(huán)境被破壞，細菌在胃內定植和過度繁殖，進而通過反流或誤吸導致肺部感染。②H+-K+-ATP酶不僅存在于胃壁細胞,也存在于呼吸道的腺體細胞，PPI通過改變這些腺體所分泌的黏蛋白的pH,有利于呼吸道細菌的定植，增加肺部感染的風險。③PPI降低中性粒細胞及自然殺傷細胞的活性，降低人體免疫功能，增加感染風險[31].尤其是近期采用PPI治療者感染風險更大[OR=3.1,95%CI(4.0,7.1)].目前臨床研究和Meta分析得出PPI增加院外獲得性肺炎(CAP)和醫(yī)院獲得性肺炎(HAP)風險的結論[32].
3.3.2艱難梭狀芽孢桿菌感染胃腸道黏膜及其擁有的正常菌群可通過復雜機制(占位、屏障、抑菌、免疫等)防止局部和全身感染的發(fā)生，PPI的長期使用可破壞這一保護機制，引起感染。PPI引起腸道感染的機制包括：①PPI抑制胃酸分泌，失去胃酸的非特異性保護，導致胃腸道細菌群過度生長繁殖。②在低胃酸情況下，食物不能被胃酸和胃蛋白酶徹底消化降解，腸道中未被吸收的營養(yǎng)物質，尤其是蛋白質類增加將促進某些細菌的生長，從而改變腸道正常菌群結構。③PPI延長胃排空時間和降低胃黏液黏度，削弱胃腸道的自我保護能力，增加胃腸道感染風險。PPI導致的腸道菌群失調是感染性腹瀉的高危因素，尤其是院內艱難梭菌感染性腹瀉(CDAD)[33].且抑酸強度與艱難梭菌感染風險之間呈劑量-效應關系，長程應用PPI可使艱難梭狀芽孢感染復發(fā)[34].
國外對1166例應用甲硝唑和萬古霉素治療的艱難梭菌感染患者進行調研，其中527例(45.2%)曾在診斷后14d內服用過PPI.使用PPI的艱難梭菌感染復發(fā)率為25.2%,而非使用PPI者為18.5%(校正HR=1.42),尤其80歲以上和不針對艱難梭菌感染選用抗菌藥者(OR=1.71)的復發(fā)風險更高[35].一項系統(tǒng)性回顧研究納入126999例患者，證實CDAD與PPI治療有關[36],但OR低于其他腸道感染[OR=2.05,95%CI(1.47,2.85)].
3.3.3自發(fā)性腹膜炎肝纖維化腹水時,腸壁水腫通透性增高，腸蠕動減慢，腸道屏障作用減弱，細菌從腸道移位至腹腔并繁殖，同時PPI削弱胃腸道屏障功能，在自發(fā)性腹膜炎的發(fā)生中起著推波助瀾的作用。多元統(tǒng)計分析顯示，使用PPI是自發(fā)性腹膜炎獨立危險因素[OR=4.3,95%CI(1.3,11.7)][37].Meta分析結果也支持PPI使用可增加腹膜炎的風險[OR=2.8,95%CI(1.8,4.2)][38].
3.4急性間質性腎炎(AIN)
PPI致AIN發(fā)生率約為1%,可能為PPI的類效應。一項研究納入新西蘭自2005-2009年的572661例初始使用PPI且無腎病者,對最后確診為AIN的46例患者，以及經(jīng)出院診斷或死亡報告擬診為AIN的26例患者進行統(tǒng)計學分析。依據(jù)72例AIN患者的年齡和性別，每位患者匹配10例對照，對其進行病例對照研究。根據(jù)入組前服用PPI的時間將患者分為3組：目前服藥者(30d內服用PPI)、近期服藥者(入組前30~90d內服用PPI)、既往服藥者(入組前30~90d以上服用PPI)。分析結果顯示，在確診的46個病例中，比較暴露組和對照組，目前服藥與既往服藥的未調整OR為5.16[95%CI(2.21,12.05)];加入未確診的26個病例一起分析，結果也是一致的，即目前服用PPI比既往服用者患AIN的風險大[39].
3.5心律失常
PPI可致心律失常,并干擾血管內一氧化氮的產(chǎn)生，從而導致心臟病風險增加[40].病例對照研究表明，與對照組比較，PPI可使病灶性心律失常增加[OR=3.6,95%CI(1.2,11.1)],病灶性房性心動過速增加[OR=4.5,95%CI(1.3,15.7)],右室流出道室性心動過速發(fā)生率增加[OR=4.5,95%CI(0.89,13.9)][41].泮托拉唑可加重缺血引起的心律失常，誘導室性心律失常[42].
3.6胃與結直腸癌
PPI通過生理負反饋作用可誘發(fā)高胃泌素血癥，長期使用PPI患者的血清胃泌素水平較未使用PPI患者升高2~6倍，進而增加胃癌、結直腸癌發(fā)生風險[43].
質子泵抑制劑(Protonpumpinhibitors,PPI)是一類抑制胃酸分泌藥，其特異性和非競爭性地作用于胃酸分泌的終末環(huán)節(jié)---胃壁細胞上的H+-K+-ATP酶,自血漿進入胃壁細胞,聚集在強酸性分泌小管中，轉化為活性次磺酰胺化合物，與質子泵的半胱氨酸殘基上巰基共價結合形成二巰鍵，抑制中樞和外周所介導的酸分泌。自第一代藥品奧美拉唑于1988年在瑞士上市以來，經(jīng)過近30年的臨床實踐,已成為酸相關疾病(胃十二指腸潰瘍、消化性潰瘍應激性出血、胃食管反流病、根除幽門螺桿菌感染、上消化道出血、胃靜脈曲張、佐林格-埃利森綜合征)的首選藥。數(shù)以億計的臨床病例證明，PPI是一類相對比較安全的藥物[1].
然而，伴隨PPI應用人群的不斷擴大，新發(fā)、嚴重的不良反應逐步顯現(xiàn)，其潛在風險和不合理應用現(xiàn)象日益突出，尤其是過度使用問題，表現(xiàn)在用藥范圍(超適應證，手術、藥物、應激性潰瘍和出血預防性應用)、藥物選擇、給藥途徑與時間、劑量、療程、不良反應和用藥監(jiān)護等方面。
參考文獻：
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