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早期應(yīng)用加巴噴丁治療老年帶狀皰疹神經(jīng)痛的效果
[摘要] 目的 探討早期應(yīng)用加巴噴丁治療老年帶狀皰疹神經(jīng)痛的效果和安全性。 方法 選取南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院皮膚科門診2014年1月～2015年3月就診的年齡≥60歲、視覺模擬(VAS)評分>4分的急性期帶狀皰疹患者80例，根據(jù)隨機數(shù)字表法分為治療組和對照組，每組各40例。對照組常規(guī)予更昔洛韋抗病毒和甲鈷胺營養(yǎng)神經(jīng)治療，治療組在此基礎(chǔ)上給予加巴噴丁，評價連續(xù)用藥1、2、4周后疼痛的緩解情況及不良反應(yīng)。 結(jié)果 治療1周后，治療組VAS評分[(5.53±0.21)分]較對照組[(6.92±0.23)分]明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P < 0.05);治療神經(jīng)痛有效率(90.0%)高于對照組(70.0%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P < 0.05)。治療4周后，治療組VAS評分[(2.20±0.11)分]明顯低于對照組[(3.41±0.26)分]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P < 0.05);治療神經(jīng)痛有效率(100.0%)高于對照組(90.0%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P < 0.05)。治療組治療帶狀皰疹的疼痛緩解時間、疼痛緩解程度明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P < 0.05);頭暈、嗜睡等不良反應(yīng)發(fā)生率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P < 0.05)，但無其他嚴(yán)重不良反應(yīng)。 結(jié)論 早期應(yīng)用加巴噴丁對老年帶狀皰疹的神經(jīng)痛有顯著緩解作用，可能會降低后遺神經(jīng)痛的發(fā)生率，且無嚴(yán)重不良反應(yīng)，具有臨床使用價值。
[關(guān)鍵詞] 加巴噴丁;神經(jīng)痛;帶狀皰疹
帶狀皰疹作為皮膚科常見的疾病之一，是由水痘-帶狀皰疹病毒(VZV)引起的急性炎癥性皮膚病。對老年患者而言，該病導(dǎo)致的神經(jīng)痛較重，時間較長，且后遺神經(jīng)痛(postherpetic neuralgia，PHN)的發(fā)生率較高，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。有研究認(rèn)為，PHN的發(fā)生與年齡和急性期的疼痛程度相關(guān)，此外還與患者的機體以及社會因素相關(guān)[1]。因此，治療老年性帶狀皰疹的重要環(huán)節(jié)就是減輕急性期神經(jīng)痛和預(yù)防后遺神經(jīng)痛的發(fā)生，這也是臨床關(guān)注的重點。近年來，新型抗癲癇藥物加巴噴丁被認(rèn)為是治療PHN的一種有效的藥物，多用于帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛的治療。早期應(yīng)用加巴噴丁治療老年帶狀皰疹是否可以有效緩解急性期神經(jīng)痛，是否可以有效降低PHN的發(fā)生，國內(nèi)文獻(xiàn)報道較少。筆者選取南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院(以下簡稱“我院”)收治的≥60歲并有顯著神經(jīng)痛的帶狀皰疹病毒急性感染患者80例，在常規(guī)抗病毒治療基礎(chǔ)上，早期加用加巴噴丁口服，探討其臨床療效及安全性，現(xiàn)報道如下：
1、資料與方法
1.1 一般資料
選取我院皮膚科門診2014年1月～2015年3月就診的急性期帶狀皰疹患者80例，根據(jù)隨機數(shù)字表法分為治療組和對照組，每組各40例。治療組：男22例，女18例，平均年齡為(67.32±18.18)歲，平均病程為(3.22±1.77)d，視覺模擬(VAS)評分為(7.83±0.22)分;對照組：男24，女16例，平均年齡為(64.32±17.76)歲，平均病程為(3.53±1.37)d，VAS評分為(7.70±0.19)分;兩組在性別、年齡、病程等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P > 0.05)，具有可比性。
1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)
納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者年齡≥60歲，病程1～5 d;②有帶狀皰疹的典型皮損和神經(jīng)痛(VAS評分>3分);③就診前未使用過任何抗病毒藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重心、肝、腎等其他臟器功能不全者，患有系統(tǒng)性疾病、腫瘤者;②長期應(yīng)用免疫抑制劑或全身衰竭者;③對更昔洛韋、加巴噴丁和甲鈷胺過敏者。
1.3 治療方法
所有患者均進(jìn)行1周抗病毒、營養(yǎng)神經(jīng)的基礎(chǔ)治療：更昔洛韋注射液(安徽衛(wèi)康制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20051041)0.25 g靜滴，1次/d;甲鈷胺(衛(wèi)材中國藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030812)0.5 mg口服，3次/d。在此基礎(chǔ)上，治療組加用加巴噴丁膠囊(徐州恩華制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20051068)口服，劑量自300 mg/d(晚上1次)起，第2天600 mg(中午、晚上各1次)，第3天900 mg(早晨、中午、晚上各1次)。第4天開始根據(jù)患者服藥后疼痛的緩解程度，每2～3天調(diào)整1次劑量，直至疼痛得到顯著緩解，然后以此劑量維持，療程4周，最大劑量可增至3600 mg/d，3次/d。期間，如果出現(xiàn)不耐受的不良反應(yīng)立即中止治療。治療組中36例患者1周內(nèi)維持鎮(zhèn)痛劑量增為1800 mg，4例患者1周內(nèi)維持鎮(zhèn)痛劑量為1200 mg。
1.4 鎮(zhèn)痛效果判定標(biāo)準(zhǔn)
治療前和治療后疼痛強度的變化按照國際通用的VAS判斷。0分：無痛;1～3分：輕度疼痛;4～6分：中度疼痛(疼痛明顯，睡眠受影響);7～9分：重度疼痛(疼痛劇烈，被動體位、難以入睡);10分為劇痛(想象中的極度疼痛)。治療第1、2、4周分別對兩組患者進(jìn)行鎮(zhèn)痛效果判定，顯效：VAS評分下降≥3分;有效：1分≤VAS評分下降<3分，;無效：VAS評分無下降或下降<1分�？傆行�=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總病例數(shù)×100%。
1.5 統(tǒng)計學(xué)方法
采用統(tǒng)計軟件SPSS 20.0對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，正態(tài)分布計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示，兩組間比較采用t檢驗;計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
2、結(jié)果
2.1 治療前后兩組VAS評分比較
治療前，兩組VAS評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P > 0.05)。治療后1、2、4周治療組VAS較對照組明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P < 0.05)。見表1。
2.2 兩組治療神經(jīng)痛效果比較
治療1周后，治療組有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P < 0.05)。治療4周后，治療組治療全部有效，疼痛均有明顯緩解，有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P < 0.05)。說明治療組治療神經(jīng)痛顯效快，有效率高。見表2。
2.3 兩組不良反應(yīng)情況
治療組中有13例出現(xiàn)頭暈，4例出現(xiàn)嗜睡、1例出現(xiàn)惡心嘔吐，不良反應(yīng)多見于開始用藥1～3 d內(nèi)，一般為輕度或一過性，經(jīng)解釋溝通后能耐受者繼續(xù)服用，未作特殊處理。治療觀察期間，無患者退出，所有患者均未出現(xiàn)其他系統(tǒng)損害。對照組僅有3例出現(xiàn)頭暈，治療組的不良反應(yīng)總發(fā)生率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P < 0.05)。見表3。
3、討論
帶狀皰疹神經(jīng)痛表現(xiàn)常由脊髓后索受累、神經(jīng)炎癥或壞死所致[2]，可以發(fā)生在皮損出現(xiàn)之前，皮損出現(xiàn)之時，以及在皮損消退之后1個月甚至數(shù)年。目前國際上公認(rèn)的PHN定義為發(fā)生帶狀皰疹后1個月仍有神經(jīng)疼痛或復(fù)發(fā)性疼痛的病理神經(jīng)痛疾病[2]，而老年人是PHN的高發(fā)人群。多項研究表明，年齡是帶狀皰疹發(fā)病最主要也是最關(guān)鍵的影響因素之一，這可能和人體逐漸衰退的免疫功能密切相關(guān)。機體初次感染VZV誘發(fā)水痘后，產(chǎn)生的抗體隨著年齡的增長而逐漸降低，直至消失。尤其老年患者，其免疫機能下降，清除病毒、神經(jīng)修復(fù)的能力減弱，因此得PHN的概率增大[3]。有文獻(xiàn)統(tǒng)計[4]，一旦轉(zhuǎn)化成PHN，只有不到一半的患者能減輕50%的疼痛，治療的難度將大大提升，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。
帶狀皰疹引發(fā)的疼痛為神經(jīng)病理性疼痛，疼痛越劇烈的患者，意味著神經(jīng)受損的程度越重，目前認(rèn)為PHN發(fā)生的機制包括外周機制、中樞機制和免疫機制等，具體如受損神經(jīng)纖維的異位放電、受損神經(jīng)元沖動信號的交互混傳導(dǎo)致痛覺超敏、脊髓背角神經(jīng)元的敏化、脊髓抑制性神經(jīng)元的功能下降和中樞敏化等，一旦中樞敏化形成，即使是輕微的非傷害性刺激都可以引起脊疼痛信號的產(chǎn)生，引起觸誘發(fā)痛、痛覺過敏、感覺過敏等PHN的臨床表現(xiàn)。因此患者在患病早期周圍神經(jīng)末梢至中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)生理病理的改變，如背根神經(jīng)節(jié)的炎性反應(yīng)、細(xì)胞減少、膠原沉著及瘢痕形成、脊髓背角的退行性變化等直接影響到疾病的發(fā)展，因此，早期充分積極的治療是防止PHN發(fā)生的有效手段。治療帶狀皰疹的基礎(chǔ)用藥是抗病毒藥物，通過抑制病毒復(fù)制擴散，從而達(dá)到減輕皮膚癥狀，緩解急性神經(jīng)疼痛的目標(biāo)，同時降低PHN發(fā)生的風(fēng)險[5];另一方面，Baron等[6]認(rèn)為，防治PHN的最佳方法便是早期控制疼痛。國內(nèi)也有文獻(xiàn)[7-8]指出，早期使用神經(jīng)病理性疼痛藥物，能有效減輕疼痛。
2002年，作為一線抗驚厥藥物，加巴噴丁成為第一個被美國FDA批準(zhǔn)用于治療PHN的藥物。作用機制包括：①拮抗N-甲基-D-天冬氨酸受體;②抑制γ-氨基丁酸(GABA)穿入通路;③拮抗脊髓后角神經(jīng)元突觸鈣通道;④提高GABA體內(nèi)合成量并減少其降解;其中機制①和③被認(rèn)為是其最主要途徑[9]，加巴噴丁的中樞鎮(zhèn)靜作用確切，能顯著抑制中樞及外周神經(jīng)異常放電，緩解疼痛，被認(rèn)為是治療神經(jīng)病理性疼痛的首選藥物。并且，研究證實加巴噴丁與其他藥物無臨床相關(guān)的相互作用，以原形通過腎臟排泄，不經(jīng)肝臟代謝，臨床應(yīng)用未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，患者耐受性好，依從性高[10]。
臨床發(fā)現(xiàn)，在皮損出現(xiàn)48～72 h內(nèi)就開始足量抗病毒藥物治療者效果最佳[11]。但對于在老年帶狀皰疹急性期使用加巴噴丁能否快速緩解神經(jīng)痛、能否有效降低PHN的發(fā)生，以及老年人使用的不良反應(yīng)等方面的報道仍較少。本研究結(jié)果顯示，治療組大多數(shù)患者(90.0%)在1800 mg/d的劑量就可以比較滿意地緩解神經(jīng)痛，在服藥1～2周時神經(jīng)痛程度較對照組有顯著緩解(P < 0.05)，提示對于60歲以上的老年人，早期服用加巴噴丁可以在更短的時間內(nèi)迅速緩解神經(jīng)痛;兩組在治療4周時VAS評分治療組降低程度明顯優(yōu)于對照組，治療組35例(87.5%)患者疼痛顯著緩解，提示老年帶狀皰疹急性期較早期應(yīng)用加巴噴丁可有效降低PHN的發(fā)生。
觀察期內(nèi)，治療組不良反應(yīng)發(fā)生率高于對照組，以頭暈、嗜睡為主，多發(fā)生在服藥1～3 d內(nèi)，后可逐漸緩解，繼續(xù)服藥。1例患者發(fā)生惡心嘔吐一次，停藥兩天后繼續(xù)小劑量服用，沒有再發(fā)生惡心嘔吐，僅表現(xiàn)為頭暈。全部入組患者均能配合完成治療，且未造成其它不良反應(yīng)。因此，早期口服加巴噴丁膠囊對于帶狀皰疹急性期神經(jīng)痛能迅速緩解，縮短病程，減少PHN的發(fā)生率，且無明顯的不良反應(yīng)，對老年患者安全有效。臨床上皮膚科或神經(jīng)科醫(yī)師多將加巴噴丁應(yīng)用于PHN的治療，有一項Meta分析系統(tǒng)評價了加巴噴丁治療PHN的療效和安全性，結(jié)論是現(xiàn)有臨床證據(jù)表明，加巴噴丁治療PHN療效顯著，治療保留率高;也應(yīng)注意頭暈、嗜睡、水腫等不良反應(yīng)[12]。加巴噴丁能夠顯著緩解疼痛，改善睡眠，提高生活質(zhì)量，且不良反應(yīng)表現(xiàn)輕微，大多數(shù)患者未因加巴噴丁的不良反應(yīng)或其它相關(guān)因素而放棄治療，因而是一種比較理想的抗神經(jīng)病理性疼痛藥物。
現(xiàn)在，越來越多皮膚科醫(yī)師將目光投諸于加巴噴丁的早期應(yīng)用，帶狀皰疹的臨床早期診斷和綜合治療有利于皮膚的愈合，并且有利于減少PHN的發(fā)生率和縮短病程[13-14]。另外，加巴噴丁治療急性期疼痛劑量多明顯小于PHN的治療劑量，從而表現(xiàn)為有效治療劑量小，起效迅速，療效顯著，不良反應(yīng)少，并且有良好的穩(wěn)定性和連續(xù)性。國外研究示加巴噴丁多種劑量對于治療帶狀皰疹急性期疼痛都是有效的，其中600 mg/d的劑量就安全性和有效性來評價的話是最合適的劑量[15]。另有報道稱加巴噴丁不同加量方法治療老年帶狀皰疹急性期神經(jīng)痛均有效，但3次/d服用，每次劑量從100 mg起漸加量的方法患者耐受性更好[16]。
此外，目前國內(nèi)用于治療PHN的另一種新型藥物為普瑞巴林，有研究稱加巴噴丁和普瑞巴林對PHN的治療均顯示了較好的療效，但后者減輕疼痛的效果更為顯著，在改善睡眠方面也優(yōu)于加巴噴丁[17]。亦有研究表示普瑞巴林與加巴噴丁治療效果相當(dāng)，普瑞巴林的治療費用高于加巴噴丁[18]。普瑞巴林用于帶狀皰疹急性期治療較少，因其費用較高較難在臨床普遍推廣。
PHN的發(fā)生往往嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，如何從源頭上防止其發(fā)生對于控制PHN的發(fā)生率意義重大。目前國外認(rèn)為預(yù)防PHN的有效策略有：帶狀皰疹疫苗、加巴噴丁、阿米替林和經(jīng)皮神經(jīng)電刺激療法[19]。雖然疫苗對于預(yù)防PHN和帶狀皰疹的發(fā)生有效率分別達(dá)到66.5%和51.3%，在美國50歲以上人群中應(yīng)用廣泛，但其僅能維持?jǐn)?shù)年。加拿大帶狀皰疹防治研究會指出疫苗對預(yù)防帶狀皰疹有效，并采用建模分析的方法對其進(jìn)行效果及生物安全性的分析，提出針對65～69歲年齡組的老年人群實施接種，可有效地防止帶狀皰疹的發(fā)生，發(fā)揮疫苗的最佳效力[20]。還有最新研究認(rèn)為帶狀皰疹急性期接種疫苗的患者中，女性患者可有效減少PHN的發(fā)生，這種性別差異可能反映了保健模式的不同[21]。我國目前尚無此種疫苗，加巴噴丁如能在帶狀皰疹起疹72 h內(nèi)及時應(yīng)用并維持4～8周，則可成為有效防止PH發(fā)生的重要且可行的手段。
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