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復(fù)發(fā)及難治急性髓細(xì)胞白血病病人多藥耐藥基因檢測(cè)及意義
【摘要】 目的 研究復(fù)發(fā)及難治急性髓細(xì)胞白血病(AML)病人多藥耐藥基因(mdr1)的表達(dá)及其與臨床療效的關(guān)系。方法 采用逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(RTPCR)檢測(cè)65例AML病人(其中初診組38例，完全緩解組14例，復(fù)發(fā)難治組13例)、27例非白血病病人和健康人(包括健康人15例、缺鐵性貧血病人10例、特發(fā)性血小板減少性紫癜病人2例)mdr1基因的表達(dá)水平，并分析其臨床意義。結(jié)果 AML病人mdr1基因表達(dá)陽(yáng)性率高于對(duì)照組，復(fù)發(fā)難治組mdr1基因表達(dá)陽(yáng)性率高于初診組和完全緩解組，臨床耐藥組mdr1基因表達(dá)陽(yáng)性率顯著高于非臨床耐藥組，CR率非臨床耐藥組顯著高于臨床耐藥組，差異均有顯著性(χ2=8.334～49.630，P<0.01)。結(jié)論 mdr1基因陽(yáng)性表達(dá)與AML病人臨床耐藥密切相關(guān)，是影響預(yù)后的重要因素，可作為檢測(cè)臨床耐藥和判斷預(yù)后的指標(biāo)之一。
【關(guān)鍵詞】 白血病 髓樣 多藥耐藥相關(guān)蛋白質(zhì)類(lèi) 抗藥性 腫瘤
[ABSTRACT]ObjectiveTo study the expression of multidrug resistance gene (MDRG) and the curative effect in relapse or refractory acute myelogenous leukemia (AML).MethodsA semiquantitative reverse transcription polymerase chain reaction (RTPCR) was used to investigate the transcription levels of the human MDRG in 65 AML patients and 27 controls, and analyze the its clinical significance.ResultsMDRG expression was significantly higher in AML patients than in the controls, and higher in relapsed/refractory AML patients than in those newly diagnosed or in complete remission. The gene expression was significantly lower in nonresistant patients than in resistant ones. Complete remission (CR) rate of nonresistant patients was higher than resistant ones (χ2=8.324-49.630，P<0.01).ConclusionMDRG overexpression is significantly associated with clinical multidrug resistance and prognosis, and it is one of the indicators for predicting the prognosis of AML.
[KEY WORDS]leukemia, myeloid; multidrug resistanceassociated proteinsmdr1; drug resistance, neoplasm
國(guó)內(nèi)外研究證明，多藥耐藥基因(mdr1)的存在及表達(dá)是產(chǎn)生多藥耐藥(MDR)的主要機(jī)制。本文應(yīng)用逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(RTPCR)技術(shù)檢測(cè)了65例急性髓細(xì)胞白血病(AML)病人、27例非白血病病人和健康人的mdr1基因表達(dá)水平，分析mdr1基因表達(dá)水平與臨床耐藥的關(guān)系。
1 材料和方法
1.1 細(xì)胞系與細(xì)胞培養(yǎng)
K562/A02由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所惠贈(zèng)，用阿霉素(ADM)誘導(dǎo)K562細(xì)胞建立的多藥耐藥細(xì)胞株[1]，具有典型的MDR表型。K562/A02細(xì)胞在培養(yǎng)過(guò)程中加1 ng/L的阿霉素，使用前3 d撤藥。
1.2 病人及分組
根據(jù)白血病診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，選擇急性髓細(xì)胞白血病(AML)病人65例，男39例(年齡18～63歲)，女26例(年齡22～59歲)，中位年齡34.2歲。其中初診組(AMLP)38例，完全緩解(CR)組(AMLC)14例，復(fù)發(fā)難治組(AMLR)13例;M0和M1各1 例，M219例，M315 例，M414 例，M59例，M62例，M71例，雜合型白血病(HAL)3例。對(duì)照組27例，其中男16例(年齡19～52歲)，女11例(年齡15～46歲)，中位年齡30.9歲，包括健康人15例、缺鐵性貧血病人10例、特發(fā)性血小板減少性紫癜病人2例。15例健康人取外周血，余均取骨髓。病人為青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院及聊城市人民醫(yī)院住院病人。
臨床耐藥診斷標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)一線方案誘導(dǎo)治療2個(gè)療程無(wú)效;②第1次緩解后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā);③第1次緩解后6個(gè)月以上復(fù)發(fā)經(jīng)誘導(dǎo)治療無(wú)效;④2次或2次以上復(fù)發(fā)。
1.3 半定量RTPCR
細(xì)胞總RNA的提�。河肨RIzol提取細(xì)胞總RNA。經(jīng)MMLV逆轉(zhuǎn)錄酶合成cDNA，以逆轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物加dNTPs、PCR Buffer、mdr1引物進(jìn)行PCR，取PCR產(chǎn)物定量10 μL 擴(kuò)增產(chǎn)物，25 g/L瓊脂糖凝膠電泳，灌膠前加EB(1 mL 1×TAE 加1 μL EB)，75 V，30～60 min，紫外線燈下觀察并照相，用Kodak Digital Science 1D Image Analysis Software及GD1數(shù)字化凝膠成像分析儀掃描，計(jì)算mdr1基因與βactin的比值。
1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理
應(yīng)用醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 12.0處理，結(jié)果用±s表示，數(shù)據(jù)間比較用F檢驗(yàn)及χ2檢驗(yàn)。
2 結(jié) 果
2.1 AML病人mdr1基因的表達(dá)
AMLP組、AMLC組、AMLR組和對(duì)照組mdr1基因表達(dá)值分別為0.78±0.76、0.54±0.45、1.64±1.75、0.20±0.13，AML病人mdr1基因表達(dá)值高于對(duì)照組，且AMLR組高于AMLP組、AMLC組，差異有顯著性(P<0.001)。見(jiàn)圖1。
圖1 mdr1基因表達(dá)的RTPCR檢測(cè)
①M(fèi)arker;②AMLP;③AMLR;④AMLC;⑤AMLM5;⑥Normal;⑦K562/A02;⑧K562
根據(jù)對(duì)照組和AML各組mdr1基因在不同組別的表達(dá)，將mdr1/βactin的比值≥1.0定為mdr1基因陽(yáng)性表達(dá)，對(duì)照組mdr1與βactin比值均<0.1，根據(jù)此標(biāo)準(zhǔn)，AMLR組mdr1基因陽(yáng)性表達(dá)率顯著高于AMLP組和AMLC組，差異有顯著性(χ2=9.578、8.324，P<0.05)。見(jiàn)表1。表1 各組AML病人mdr1基因陽(yáng)性表達(dá)組別n陽(yáng)性例數(shù)陽(yáng)性率AML病人臨床耐藥組mdr1基因陽(yáng)性表達(dá)率顯著高于非臨床耐藥組，差異有顯著性(χ2=32.42，P<0.01)，CR率非臨床耐藥組顯著高于臨床耐藥組，差異有顯著性(χ2=49.63，P<0.01)。見(jiàn)表2。
表2 AML病人mdr1基因表達(dá)與臨床耐藥的關(guān)系組 別nmdr1陽(yáng)性(例)表達(dá)率(χ%)CR(例)CR率(χ%)臨床耐藥251768.0416.0非臨床耐藥40410.03895.0
【論文摘要】《英語(yǔ)課程標(biāo)準(zhǔn)》關(guān)于教學(xué)中應(yīng)注意的問(wèn)題部分指出:“在教學(xué)過(guò)程中,要始終體現(xiàn)學(xué)生的主體地位,教師應(yīng)充分發(fā)揮學(xué)生在學(xué)習(xí)過(guò)程中的主動(dòng)性和積極性,激發(fā)學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣,營(yíng)造寬松、和諧的學(xué)習(xí)氣氛”。
【論文關(guān)鍵詞】英語(yǔ)教學(xué);課堂;效率
教學(xué)實(shí)踐證明,同樣的課文,同樣的教學(xué)內(nèi)容,同樣水平的學(xué)生,由于教學(xué)方法不同,教學(xué)效果往往大不一樣。因此,研究如何運(yùn)用各種教學(xué)要素,按照最佳的方式組織教材,提高課堂教學(xué)效率,使學(xué)生英語(yǔ)教學(xué)真正做到“輕負(fù)擔(dān),低消耗,高效率”具有十分重要意義。
在近幾年的教學(xué)實(shí)踐中,本人就優(yōu)化課堂教學(xué)過(guò)程,做出了一些嘗試和探索,現(xiàn)談一些粗淺的認(rèn)識(shí)和體會(huì)。
俗話(huà)說(shuō),良好的開(kāi)端是成功的一半。頭開(kāi)好了,基礎(chǔ)打好了,成功就有望了。對(duì)剛開(kāi)始接觸英語(yǔ)的學(xué)生來(lái)說(shuō),當(dāng)英語(yǔ)教師第一堂課用“English”來(lái)陳述一番時(shí),他們覺(jué)得挺新鮮,很好奇,好象面對(duì)的就是外國(guó)人,覺(jué)得了不起,此時(shí)此刻,那種我也要那樣,我一定要學(xué)好英語(yǔ)的想法就會(huì)油然而生。教師就以次作為入口點(diǎn),給學(xué)生講述成功人士學(xué)好外語(yǔ)的典型例子,激勵(lì)他們的學(xué)習(xí)動(dòng)機(jī),在課堂教學(xué)中采取各種各樣生動(dòng)有趣的教學(xué)方法和相關(guān)手段進(jìn)一步激發(fā)學(xué)生濃厚的學(xué)習(xí)興趣。
1. 通過(guò)講課時(shí)的眼神、表情并配合必要的動(dòng)作來(lái)激發(fā)
在教“cold”一詞時(shí),我聳聳肩,搓搓手說(shuō)“oh,it is.I’m cold”然后我問(wèn)全班學(xué)生“Are you cold?”得到回答是:“Yes,we are。”我又指著掛在窗口 大衣,問(wèn)旁邊一位學(xué)生,“Is this your coat?Is it yours?”他說(shuō)“Yes。”接著我用關(guān)切的目光告訴他,“put on your coat or you’ll have a cold ”就這樣,學(xué)生既輕松地學(xué)會(huì)了單詞“cold”,其中又體現(xiàn)了老師對(duì)學(xué)生的一片關(guān)愛(ài)之心。其次,采用簡(jiǎn)筆畫(huà)。課上教師通過(guò)寥寥幾筆就能足夠勾劃出所學(xué)內(nèi)容,學(xué)生也會(huì)饒有興趣地學(xué)著畫(huà)起來(lái),對(duì)所學(xué)印象加深了,就不易忘記。再次,使用圖片、實(shí)物或自制教具。在教時(shí)間時(shí),我自制了一只能撥動(dòng)的時(shí)鐘,先是老師問(wèn),學(xué)生答,再讓學(xué)生學(xué)著邊撥鐘,邊用英語(yǔ)問(wèn)“What’s the time?/What time is it?”于是,時(shí)間的問(wèn)答及“It is time to…”的巨型也熟練地掌握了。最后,利用對(duì)話(huà)、游戲。豐富多樣的教法能使學(xué)生真正做到耳聽(tīng)、眼看、心想、口說(shuō)、手寫(xiě),能完善聽(tīng)說(shuō)讀寫(xiě)各種能力,大大地調(diào)動(dòng)了學(xué)生的積極性,促使他們樂(lè)學(xué),使他們能在輕松愉快的氛圍中掌握所學(xué)內(nèi)容。
2. 改進(jìn)教法,進(jìn)行學(xué)法指導(dǎo)
著名教育學(xué)家葉圣陶先生主張“教是為了不教”,陶行知先生指出,教師的責(zé)任是“教學(xué)生學(xué)”。簡(jiǎn)而言之,教師在教學(xué)中的作用是“指導(dǎo)”兩字。教學(xué)改革家魏書(shū)生教改的核心經(jīng)驗(yàn),也是指學(xué)生自學(xué)。在教學(xué)過(guò)程中,教師是教育者,是主導(dǎo),教師的任務(wù)是把教學(xué)內(nèi)容傳授給學(xué)生,在教學(xué)過(guò)程中做到精講多練、重點(diǎn)突出、中心明確、言簡(jiǎn)意明、能解決學(xué)生的疑難問(wèn)題。多講不僅要保證課堂練習(xí)的數(shù)量和時(shí)間,而且要講究練的方法,提高練的質(zhì)量。只有將講授、閱讀、聽(tīng)說(shuō)和練習(xí)有機(jī)結(jié)合巧妙搭配起來(lái),才有利于使學(xué)生對(duì)所學(xué)的知識(shí)做到懂、熟、會(huì),并在課堂上基本解決問(wèn)題。學(xué)生是受教育者,是主體,學(xué)生應(yīng)該成為學(xué)習(xí)的主人,學(xué)生的主動(dòng)性和學(xué)習(xí)的質(zhì)量都有賴(lài)于教師的教導(dǎo),教師要讓他們“學(xué)會(huì)學(xué)習(xí)”,就必須重視學(xué)法指導(dǎo),指導(dǎo)學(xué)生學(xué)會(huì)預(yù)習(xí)、聽(tīng)課、記筆記,指導(dǎo)學(xué)生獨(dú)立完成作業(yè)、復(fù)功課,鼓勵(lì)學(xué)生在課堂上積極思考、大膽發(fā)言,培養(yǎng)學(xué)生提出問(wèn)題、發(fā)現(xiàn)問(wèn)題、分析問(wèn)題和解決問(wèn)題的能力。
3. 分層教學(xué),面向全體學(xué)生
人與人之間的智力是有差別的,面對(duì)不同層次學(xué)生組成的群體,要想大面積提高教學(xué)質(zhì)量,關(guān)鍵在于:如何對(duì)待學(xué)生與學(xué)生之間的個(gè)體差異,解決好教學(xué)要求與學(xué)生接受能力不一致這一矛盾。在課堂教學(xué)中,首先要面向全體學(xué)生,對(duì)每類(lèi)學(xué)生的要求要具體、要貼切,做到因材施教。平時(shí)備課和上課時(shí),我做到分層次設(shè)計(jì)教案, 分步實(shí)現(xiàn)教學(xué)目標(biāo)和要求,使每個(gè)學(xué)生在每一節(jié)課上都有收獲,對(duì)基礎(chǔ)知識(shí)扎實(shí)、接受能力強(qiáng)的學(xué)生教學(xué)時(shí)高起點(diǎn)、快節(jié)奏、大容量,要求這些學(xué)生對(duì)有關(guān)知識(shí)的掌握一步到位;對(duì)基礎(chǔ)差、分析理解及接受能力較差的學(xué)生教學(xué)時(shí)低起點(diǎn)、慢節(jié)奏,小容量、反復(fù)練,允許這些學(xué)生逐步掌握已學(xué)知識(shí),使每個(gè)學(xué)生都懷有不同程度的喜悅,充分調(diào)動(dòng)全體學(xué)生的學(xué)習(xí)積極性。
4. 信息反饋,及時(shí)查漏補(bǔ)缺
英語(yǔ)與其他學(xué)科一樣,知識(shí)內(nèi)容由淺入循序漸進(jìn)、環(huán)環(huán)相扣、密不可分。這就要求學(xué)生平時(shí)要有塌實(shí)的學(xué)風(fēng),認(rèn)真做好預(yù)習(xí)復(fù)習(xí),溫故而知新,就象滾雪球一樣,經(jīng)常不斷地進(jìn)行知識(shí)積累。教師要有嚴(yán)格的教風(fēng),在每一節(jié)課,每單元教完后都要進(jìn)行信息反饋,隨時(shí)了解學(xué)生對(duì)以學(xué)知識(shí)的掌握、遺忘程度,學(xué)到一定階段讓學(xué)生自己小結(jié),發(fā)現(xiàn)問(wèn)題及時(shí)彌補(bǔ)。如在學(xué)完了人稱(chēng)代詞和物主代詞后,讓學(xué)生總結(jié)歸納人稱(chēng)代詞的主格、賓格;形容詞性的物主代詞、名詞性的物主代詞的形式及其用法,使學(xué)生能以正確形式靈活地應(yīng)用句子中去。在講詞匯的同時(shí),讓學(xué)生復(fù)習(xí)回顧同音詞、近意詞、反義詞、一詞多意。對(duì)前后知識(shí)時(shí)常進(jìn)行語(yǔ)法歸納、幫助學(xué)生克服遺忘,及時(shí)反饋教學(xué)信息,使課堂教學(xué)更具針對(duì)性,有利于學(xué)生及時(shí)掌握準(zhǔn)確的信息,揚(yáng)棄錯(cuò)誤概念,提高學(xué)生的綜合能力,正確系統(tǒng)地掌握所學(xué)知識(shí)。
多年的實(shí)踐使我深刻體會(huì)到,如果要在教學(xué)中樹(shù)立正確的教學(xué)觀念改變教學(xué)方法,注重學(xué)生創(chuàng)新思維能力培養(yǎng),挖掘?qū)W生的創(chuàng)造潛能,教師必須經(jīng)常更新知識(shí),充實(shí)自己,保護(hù)學(xué)生的好奇心和求知欲,引導(dǎo)學(xué)生大膽思考,這樣才能使英語(yǔ)課堂的教學(xué)效率得到根本的提高。
3 討 論
白血病細(xì)胞對(duì)多種化療藥物產(chǎn)生耐藥性是造成白血病化療失敗的主要原因，是血液腫瘤治療亟待解決的問(wèn)題。關(guān)于MDR的形成機(jī)制，近來(lái)已成為國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)之一。近30年的研究發(fā)現(xiàn)，多藥耐藥的機(jī)制非常復(fù)雜，其中多藥耐藥基因mdr1編碼的P糖蛋白(Pgp)的陽(yáng)性表達(dá)被認(rèn)為是血液腫瘤耐藥產(chǎn)生的主要機(jī)制[3]。推測(cè)Pgp可能通過(guò)3種方式引起MDR：①藥物被動(dòng)擴(kuò)散入細(xì)胞后，在漿膜面與Pgp結(jié)合并被泵至細(xì)胞外;②基于許多抗癌藥物均具有親脂疏水的特點(diǎn)，認(rèn)為藥物與Pgp在脂質(zhì)雙分子層內(nèi)結(jié)合，未進(jìn)入腫瘤細(xì)胞即被泵出;③進(jìn)入胞內(nèi)的藥物由Pgp泵入胞質(zhì)內(nèi)膜腔，再通過(guò)出胞作用排出細(xì)胞。 Pgp在人體大多數(shù)正常的組織中均低表達(dá)，而在MDR細(xì)胞中高表達(dá)，且Pgp表達(dá)的增加與MDR耐藥株的耐藥程度呈正相關(guān)。LOO等[4]的研究表明,Pgp與藥物的結(jié)合是一種底物誘導(dǎo)契合機(jī)制，這種機(jī)制決定了Pgp具有能作用于大范圍的不同結(jié)構(gòu)化合物的特性�？傊�，Pgp可對(duì)多種化療藥物產(chǎn)生耐藥，從而造成化療失敗。因此，檢測(cè)AML病人mdr1基因的表達(dá)對(duì)于了解病人的耐藥情況，采取逆轉(zhuǎn)耐藥與化療同時(shí)進(jìn)行治療具有一定的臨床意義。
本文應(yīng)用RTPCR檢測(cè)了65例AML病人和對(duì)照組mdr1基因的表達(dá)情況，與大多數(shù)報(bào)道不同的是，我們分組研究了初發(fā)、CR和復(fù)發(fā)難治AML病人 mdr1基因的表達(dá)，研究結(jié)果顯示,AML病人mdr1基因的表達(dá)陽(yáng)性率高于對(duì)照組;復(fù)發(fā)難治組mdr1陽(yáng)性表達(dá)率顯著高于初診組和緩解組，mdr1基因在復(fù)發(fā)組中表達(dá)率高，提示經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期化療的篩選，耐藥細(xì)胞株存活或者經(jīng)藥物誘導(dǎo)產(chǎn)生耐藥，是復(fù)發(fā)組急性白血病誘導(dǎo)緩解率低、預(yù)后差的原因。吳少玲等[5]的研究顯示,急性白血病病人mdr1表達(dá)明顯高于對(duì)照組，孟繁軍等[6]研究也表明復(fù)發(fā)組和臨床耐藥組表達(dá)水平明顯高于初治組和完全緩解組。另有研究顯示，Pgp陽(yáng)性白血病細(xì)胞內(nèi)DNR/Rh123的濃度顯著低于Pgp陰性細(xì)胞，并且細(xì)胞內(nèi)DNR/Rh123的濃度隨著樣本Pgp陽(yáng)性率的增加而降低[7]。
本實(shí)驗(yàn)還探討了mdr1基因與AML病人臨床耐藥及療效的關(guān)系，結(jié)果顯示，AML病人臨床耐藥與mdr1基因陽(yáng)性表達(dá)密切相關(guān)，臨床耐藥組mdr1陽(yáng)性表達(dá)率顯著高于非耐藥組;mdr1基因陰性表達(dá)組的CR率明顯高于mdr1基因陽(yáng)性表達(dá)組，mdr1基因陽(yáng)性表達(dá)嚴(yán)重影響CR率。因此我們推測(cè)，mdr1基因陽(yáng)性表達(dá)是判斷病人對(duì)誘導(dǎo)治療是否耐藥的可靠預(yù)測(cè)指標(biāo)，可作為檢測(cè)臨床耐藥和判斷預(yù)后的指標(biāo)之一。有研究結(jié)果還表明，部分mdr1基因表達(dá)陰性的病人也出現(xiàn)了耐藥，提示耐藥現(xiàn)象的出現(xiàn)不是單一的一種基因或蛋白參與的結(jié)果[8]。譚耀紅等[9]在分析K562/A02細(xì)胞的耐藥機(jī)制時(shí)發(fā)現(xiàn)，mdr1 mRNA明顯升高，TOPⅡmRNA明顯下降，Bcl2表達(dá)增高，GST活性增強(qiáng)，端粒酶活性增強(qiáng)，Pgp和sorcin過(guò)表達(dá)，進(jìn)一步說(shuō)明了耐藥機(jī)制的復(fù)雜性。
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