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功能性消化不良的內(nèi)科藥物治療分析
【摘要】目前對(duì)功能性消化不良的藥物治療尚無(wú)特異性，療效的個(gè)體差異較大。功能性消化不良的治療應(yīng)以患者病理生理改變?yōu)橐罁?jù)，遵循個(gè)體化用藥治療原則。促動(dòng)力藥和酸抑制劑仍是目前經(jīng)驗(yàn)治療的主要藥物，精神心理治療、生活方式、飲食習(xí)慣等的調(diào)整也起著不可忽視的作用。
【關(guān)鍵詞】功能性消化不良 藥物 治療
【Abstract】 The present functional indigestion of the drug to treat the curative effect of no specificity，individual difference is bigger. Functional indigestion treatment should be taking patients pathophysiological change as the basis，follow the individualized medicine principle. Promote dynamic medicine and acid inhibitors is still the main drug treatment at present experience，mental treatment，lifestyle，dietary habits，etc adjustment also plays an important role.
【Key words】Functional indigestion Drugs Treatment
1 促動(dòng)力藥
1.1 多巴胺受體拮抗劑 根據(jù)對(duì)腺苷酸環(huán)化酶(CA)作用的不同，多巴胺受體可分為D1(包括D1和D5亞型)和D2(包括D2、D3和D4亞型)家族。D1家族對(duì)CA起興奮作用;D2則反之。阻斷D2受體的興奮可以發(fā)揮促胃腸動(dòng)力作用，其機(jī)制可能與增加突觸前后膜乙酰膽堿的釋放或(和)直接通過(guò)cAMP-蛋白激酶途徑影響胃腸道平滑肌細(xì)胞膜上離子通道的狀態(tài)等有關(guān)。多巴胺受體拮抗劑主要有甲氧氯普胺、多潘立酮、左舒必利、伊托必利等。甲氧氯普胺因其錐體外系不良反應(yīng)，不適合長(zhǎng)期使用而限制了其在功能性消化不良治療中的應(yīng)用。
1.1.1 多潘立酮 為選擇性D2受體拮抗藥，能增加胃竇和十二指腸運(yùn)動(dòng)，協(xié)調(diào)幽門(mén)收縮，促進(jìn)胃排空，并能使胃腸壁張力恢復(fù)正常。一項(xiàng)Meta分析顯示多潘立酮能改善功能性消化不良患者上腹不適、早飽、腹脹等癥狀，明顯優(yōu)于安慰劑。盡管其治療功能性消化不良的療效是肯定的，但個(gè)體差異性較大。
1.1.2 左舒必利 不僅能選擇性地作用于胃腸粘膜下和肌間神經(jīng)叢的D2受體，而且具有抗抑郁、鎮(zhèn)靜及止吐作用。Tonini等對(duì)豚鼠的研究發(fā)現(xiàn)左舒必利還有中等的5-HT4受體激動(dòng)作用。 Distrutti等用口服左舒必利4周的方法，觀察了16例有上腹脹的功能性消化不良患者和8名健康對(duì)照者，發(fā)現(xiàn)左舒必利能顯著改善功能性消化不良患者的癥狀及降低痛閾，且這些作用只對(duì)功能性消化不良患者有效，對(duì)健康志愿者并無(wú)作用。Mansi等對(duì)30例功能性消化不良患者和胃輕癱患者作了一項(xiàng)雙盲交叉對(duì)比試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)左舒必利(25mg3次/d)與西沙bi利在縮短胃排空時(shí)間上無(wú)顯著性差異，但在改善患者日常生活和惡心、嘔吐、餐后飽脹等自覺(jué)癥狀方面要優(yōu)于西沙bi利(P<0.01)，這可能與其降低內(nèi)臟敏感性有關(guān)。
1.2 5-HT4受體激動(dòng)劑 5-HT4可刺激腸壁肌間神經(jīng)叢內(nèi)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元引起降鈣素基因相關(guān)肽、P物質(zhì)、乙酰膽堿等的釋放，從而促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)，降低內(nèi)臟痛閾。5-HT4受體激動(dòng)劑主要有西沙bi利、莫沙bi利、替加色羅、Prucalopride等。很多研究(包括一項(xiàng)Meta分析)均支持西沙bi利類(lèi)藥物對(duì)功能性消化不良(特別是動(dòng)力障礙型)有效，但個(gè)體療效差異較大。Rodriguez等使用食管氣囊擴(kuò)張的方法作了一項(xiàng)交叉對(duì)比研究，顯示服用替加色羅(6mg2次/d)能顯著提高食管對(duì)機(jī)械刺激的痛閾。這一作用也許可用于改善功能性消化不良患者進(jìn)餐后食物機(jī)械刺激引起的不適癥狀。
1.3 胃動(dòng)素受體激動(dòng)劑 胃動(dòng)素是由胃腸道M 細(xì)胞分泌的一種由22個(gè)氨基酸殘基組成的多肽，其受體主要分布于胃竇的神經(jīng)組織內(nèi)(N型)和十二指腸平滑肌組織內(nèi)(M型)。胃動(dòng)素既可直接作用于M型受體促使平滑肌收縮，又可作用于神經(jīng)元上的N型受體、膽堿能和5-HT3受體，激發(fā)乙酰膽堿釋放，促使細(xì)胞外鈣離子內(nèi)流而使平滑肌收縮，調(diào)節(jié)胃腸移行性復(fù)合運(yùn)動(dòng)Ⅲ項(xiàng)(MMCⅢ)收縮。紅霉素在分子結(jié)構(gòu)上與胃動(dòng)素有顯著差異，但在電荷分布的空間結(jié)構(gòu)上完全一樣，因而具有胃動(dòng)素的作用，其衍生物如ABT-229、 EM574、EM523等具有更強(qiáng)的胃動(dòng)素受體激動(dòng)作用，且無(wú)抗菌活性。理論上這些藥物可以通過(guò)促胃腸動(dòng)力作用而改善功能性消化不良患者的癥狀，但臨床研究并未得出滿(mǎn)意的結(jié)果。Tack等采用視覺(jué)模擬評(píng)分法評(píng)價(jià)療效，發(fā)現(xiàn)ABT-229在緩解上腹不適癥狀方面反不如安慰劑。Arts等對(duì)存在胃排空障礙的功能性消化不良患者的研究也顯示紅霉素雖能促進(jìn)胃排空，但并不改善進(jìn)食后引起的癥狀。
值得思考的是，除胃動(dòng)素受體激動(dòng)劑外，上述促動(dòng)力藥都有一定的影響內(nèi)臟感覺(jué)的作用，盡管有研究表明20%～50%的功能性消化不良患者存在胃排空延遲，但單純促動(dòng)力(如胃動(dòng)素受體激動(dòng)劑)似乎并不能改善功能性消化不良的癥狀，降低內(nèi)臟感覺(jué)、協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)(而非單純“促”動(dòng)力)也許起著不可忽視的作用。
2 調(diào)整內(nèi)臟感覺(jué)藥
2.1 5- HT1B/D受體激動(dòng)劑 5-HT1B/D受體為突觸前G蛋白偶聯(lián)受體，通過(guò)激活CA產(chǎn)生效應(yīng)。其激動(dòng)劑的代表主要有舒馬曲坦、GR127935、 CP93129、SB224289等。舒馬曲坦可興奮外周和中樞的5-HT1B/D受體，促使非腎上腺素能非膽堿能(NANC)神經(jīng)遞質(zhì)(主要是NO)的釋放，而增加食管的敏感性，降低食管的順應(yīng)性，并能使胃底、胃竇和幽門(mén)平滑肌松弛，改善餐后胃的容受性，抑制餐后胃動(dòng)力。Lee等對(duì)有胃擴(kuò)張高敏感性功能性消化不良患者作了一項(xiàng)研究，發(fā)現(xiàn)舒馬曲坦(6mg，皮下注射)能較安慰劑顯著提高球囊擴(kuò)張引起初始感覺(jué)和不適感覺(jué)的閾值，并能顯著改善進(jìn)食引起的餐后飽脹、惡心和噯氣癥狀。但皮下注射不適合功能性消化不良的長(zhǎng)期治療。
2.2 5-HT3受體拮抗劑 5-HT3受體存在于腸神經(jīng)元中，主要通過(guò)釋放局部的5-HT增加神經(jīng)介導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)和分泌，以及引起內(nèi)臟痛覺(jué)刺激。5-HT3受體拮抗劑能減少腸外神經(jīng)元釋放神經(jīng)信號(hào)�？鼓c道傷害感覺(jué)，發(fā)揮“腸道神經(jīng)調(diào)節(jié)劑”的作用。
其代表藥物包括Alosetron、蒽丹西酮、格尼西酮、dolasetron、cilansetron等。一項(xiàng)安慰劑對(duì)照隨機(jī)試驗(yàn)表明 Alosetron(0.5mg2次/d和1.0mg2次/d)能較安慰劑顯著改善功能性消化不良患者的早飽、餐后飽脹癥狀，對(duì)上腹痛、上腹脹也有充分的療效。雖然該藥曾因?yàn)榭梢鹑毖越Y(jié)腸炎退出市場(chǎng)銷(xiāo)售，但最近又被限制用于常規(guī)治療無(wú)效的女性腹瀉型腸易激綜合征患者。
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