非腸道頭孢菌素臨床藥理作用淺析
非腸道頭孢菌素(parenteral cephalosporins)是醫(yī)院最常用的抗感染物之一,按其發(fā)明時間先后分為第一、第二、第三和第四代。與喹諾酮類及氨基糖苷類抗生素相比,抗菌譜廣,對厭氧菌有效,作用時間長,耐受性好,副反應(yīng)小,除腸球菌和對甲氧苯青霉素耐藥的金黃色葡萄球菌外,不易產(chǎn)生耐藥變異體。另外,此類藥物在水溶液中穩(wěn)定性較好,靜脈輸注后在血清和組織中能很快達(dá)到有效濃度。目前在門診治療中,非腸道頭孢菌素主要用于蜂窩組織炎、骨髓炎、心內(nèi)膜炎、肺炎、慢性肺部感染、細(xì)菌性腦膜炎(特別是兒童)、骨盆炎及無并發(fā)癥的腎盂腎炎。
1 結(jié)構(gòu)及抗菌活性
第一代頭孢菌素的R7是一個簡單噻吩環(huán),且�；鶄�(cè)鏈α-C原子未被取代。這類化合物對葡萄球菌和鏈球菌有效,但對腸球菌和主要的革蘭陰性菌如大腸桿菌、肺炎克雷白桿菌和奇異變形桿菌無效,對革蘭陰性菌的作用隨�；鶄�(cè)鏈親脂性增強(qiáng)而減弱。第二代頭孢菌素中的頭孢羥唑(Cefamandole)在�；鶄�(cè)鏈α-C原子上引入羥基,對革蘭陰性菌的作用增強(qiáng),頭孢氨
呋肟(Cefuroxime)引入甲氧氨基,增加了對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性,但對類桿菌屬、假單胞菌屬和腸桿菌的β-內(nèi)酰胺酶除外。第三、第四代頭孢菌素的典型分子結(jié)構(gòu)是R7中有氨基噻唑基和甲氧氨基。氨基噻唑基決定頭孢菌素的內(nèi)在活性,它能增強(qiáng)頭孢菌素對學(xué)受體如青霉素結(jié)合蛋白的親和力,特別是對革蘭陰性菌的青霉素結(jié)合蛋白,如頭孢氨噻(Cefotaxime)、頭孢唑肟(Ceftizoxime)、頭孢曲松(Ceftriaxone)和頭孢吡肟(Cefepime)。若R7中的甲氧氨基被亞氨丙酸取代,如頭孢他定(Cefazidime)則對綠膿假單胞菌、Burkholderia cepacid和Acinetobacter的作用增強(qiáng),但對葡萄球菌的作用減弱,因此甲氧氨基與對葡萄球菌的抗菌活性有關(guān)。頭孢吡肟結(jié)構(gòu)中也有甲氧氨基,它對假單胞菌仍有高度抗菌活性,這是因為R3為帶正電荷的甲基吡咯烷基,它能增強(qiáng)藥物穿透革蘭陰性菌尤其是綠膿假單胞菌外膜的能力。通常R3為硫甲基四氮唑環(huán)時抗菌活性增強(qiáng),如頭孢羥唑、頭孢替坦(Cefotetan)、頭孢哌酮(Cefoperazone)、頭孢甲肟(Cefmenoxime)和頭孢羥羧氧(Latamoxef),但能干擾維生素K合成,故有出血傾向,并對飲酒者可出現(xiàn)戒酒硫樣反應(yīng)。
7位碳原子上引入甲氧基,具有這種結(jié)構(gòu)的`頭孢菌素稱作頭霉素(Cephamycins),頭孢氰唑(Cefmetazole)、頭孢西丁(Cefaxitin)和頭孢替坦屬于這一類。比較性研究表明,頭孢替坦對革蘭陰性菌作用較強(qiáng),頭孢西丁對革蘭陽性菌作用較強(qiáng)。第三代頭孢菌素抗菌譜廣,應(yīng)用不當(dāng)可致菌群失調(diào),引起二重感染,如葡萄球菌、腸球菌和綠膿假單胞菌感染等。第四代頭孢菌素的抗菌譜更廣,還會出現(xiàn)真菌如念珠菌屬引起的二重感染。
2 作用機(jī)制
近年來研究結(jié)果表明,幾乎所有細(xì)菌以及衣原體等的細(xì)胞膜上都具有一簇能與青霉素和其它β-內(nèi)酰胺類抗生素結(jié)合的蛋白,稱作青霉素結(jié)合蛋白,它是細(xì)胞壁合成所需的酶。細(xì)胞形成絲狀體還是球形體,取決于那種特殊轉(zhuǎn)肽酶被抑制,由于變形的細(xì)菌不能抵抗?jié)B透壓,最終導(dǎo)致細(xì)菌體破裂溶解而死亡。另外,頭孢菌素還可激活內(nèi)源性細(xì)菌溶素,由此觸發(fā)細(xì)胞自溶。
各類細(xì)菌均有其特殊的青霉素結(jié)合蛋白譜型, 1、2、3型青霉素結(jié)合蛋白是革蘭陰性菌細(xì)胞繁殖所必需的,而4、5、6型青霉素結(jié)合蛋白作用不大,細(xì)菌對特異性頭孢菌素的敏感性取決于頭孢菌素對青霉素結(jié)合蛋白的親和力。頭孢噻吩(Cefalothin)對革蘭陽性菌如葡萄球菌的青霉素結(jié)合蛋白具有高度親和力,有氨基噻唑基的頭孢菌素,如頭孢氨噻、頭孢唑肟、頭孢曲松和頭孢他定,對革蘭陰性菌的青霉素結(jié)合蛋白具有高度親和力,因此對革蘭陰性菌的活性顯著增強(qiáng)。
3 藥物動力學(xué)
3.1 吸收:口服給藥是常用的給藥途徑,但若藥物無口服劑型(如萬古霉素和氨基糖苷類)或腸吸收功能差時,如發(fā)生腹瀉、惡心、嘔吐,術(shù)后以及某些嚴(yán)重感染情況時,就必須使用非腸道藥物。通常非腸道藥物都是通過靜脈輸注達(dá)到體內(nèi)最大血藥濃度,而肌肉注射可作為靜脈輸注后的跟蹤治療,它也是兒童的給藥途徑之一。由于大多數(shù)頭孢菌素尤其是一些很有效的頭孢菌素的胃腸道吸收有限,因此只能非腸道給藥,而且非腸道給藥與口服給藥相比,在血清和組織中均可獲得較高藥物濃度,如靜脈輸入1g頭孢菌素類藥物后血清峰濃度可達(dá)40~150mg/L,是口服后血藥濃度的10倍。因此就門診病人的療效和依從性而言,頭孢菌素類非腸道給藥優(yōu)于口服給藥。
3.2 分布:所有β-內(nèi)酰胺類抗生素的分布容積(Vd)都受細(xì)胞外空間的限制。非腸道頭孢菌素的Vd是體重的15%~40%,蛋白結(jié)合率高的頭孢菌素,其Vd低,而蛋白結(jié)合率低的則青霉素結(jié)合蛋白Vd高,但蛋白結(jié)合率對頭孢菌素的組織滲透沒有明顯影響。第三、第四代的頭孢菌素能滲透到腦脊液,常見的腦膜炎病原體如肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、腦膜炎奈瑟菌、大腸桿菌及偶見克雷白桿菌都對第三代頭孢菌素敏感。常用頭孢氨噻、頭孢曲松和頭孢他定治療假單胞菌引起的腦膜炎,除兒童外,門診腦膜炎病人不宜使用。
3.3 排泄:非腸道頭孢菌素大多為極性水溶性化合物,主要以原形從尿中排泄,而頭孢曲松的40%和頭孢哌酮的70%是由膽汁中排泄。劑量間隔取決于血清半衰期、對靶位微生物的最小抑菌濃度(MICs)及病人臨床癥狀。大多數(shù)非腸道頭孢菌素的消除半衰期是1~2h,因此每天需用藥3次。頭孢他定、頭孢吡肟和頭孢唑肟等第三、第四代非腸道頭孢菌素雖然半衰期短,但由于對相關(guān)病原體的MICs較低,故每天用藥2次獲得臨床療效。而頭孢曲松半衰期2~8h,劑量間隔可以是24h。此外可以選擇肌肉注射以延長藥物在體內(nèi)滯留時間,使劑量間隔延長〔1〕。4 門診病人的應(yīng)用非腸道抗感染藥物治療門診病人時,劑量間隔是必須考慮的一個問題。理想的劑量間隔是24h,符合這一要求的抗感染藥物有:x考拉寧(Teicoplanin)、氨基糖苷類、某些喹諾酮類(如氟羅沙星和諾氟沙星)及頭孢菌素中的頭孢曲松。門診病人致病菌與住院病人不同,主要是鏈球菌、葡萄球菌、大腸桿菌、克雷白桿菌、變形桿菌,而綠膿假單胞菌和類桿菌屬較少見,其它致病菌不常見,而且對頭孢菌素類耐藥的MRSA和腸球菌也較少見。第三和第四代頭孢菌素抗菌譜廣且對β-內(nèi)酰胺酶非常穩(wěn)定,應(yīng)在致病菌還未被識別前先于第一、第二代頭孢菌素使用。
參考文獻(xiàn)
1. Baskin MN, RourKe. EJ, Fleisher GR. Outpatient treatment offebrile infants 28 to 89 days of age with intramuscularadministration of ceftriaxone. J Pediatr, 1992, 120 (1): 22.
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