探析抗菌藥誘導的內(nèi)毒素釋放作用

摘要: 一些實驗研究及臨床資料證明,有些抗菌藥尤其是β-內(nèi)酰胺類抗生素在治療革蘭氏陰性菌感染時,有誘導大量內(nèi)毒素釋放的副作用,在臨床上可能引起或加重內(nèi)毒素血癥。不同類型抗菌藥誘導內(nèi)毒素釋放的程度與其對不同類型青霉素結(jié)合蛋白(PBP)的親和性有關(guān),抗菌藥與PBP3或PBP2結(jié)合所造成的內(nèi)毒素釋放的量較高。因此在抗菌藥的研究設(shè)計中,除了要考慮其殺菌效力外,還應(yīng)考慮可能誘導內(nèi)毒素釋放的問題。在敗血癥治療中也應(yīng)采取合理的治療方案,以防止或減輕內(nèi)毒素血癥的發(fā)生。

關(guān)鍵詞: 抗菌藥　內(nèi)毒素　青霉素結(jié)合蛋白

　　內(nèi)毒素是革蘭氏陰性菌細胞壁外膜中的脂多糖成分,具有廣泛的生物活性。內(nèi)毒素對機體造成雙重影響:少量內(nèi)毒素刺激機體時,能增強特異性及非特異性免疫力,誘導產(chǎn)生干擾素等;而大量內(nèi)毒素進入機體循環(huán)時,可造成廣泛而強烈的病理反應(yīng),如彌漫性血管內(nèi)凝血、多器官功能衰竭及休克等。內(nèi)毒素在革蘭氏陰性桿菌引起的感染性休克中起著關(guān)鍵作用[1－3]。對于革蘭氏陰性菌敗血癥病人,有些廣譜抗菌藥能有效地控制菌血癥,但是臨床資料證明病人的死亡率仍然很高,其原因可能與抗菌藥誘導細菌釋放內(nèi)毒素有關(guān)[4,5]。由于在抗菌藥治療的過程中,隨著細菌的裂解,內(nèi)毒素從細菌的細胞壁外膜釋放后進入血液循環(huán),因而可能加重內(nèi)毒素血癥,從而促進一系列的炎癥反應(yīng),造成機體嚴重而廣泛的病理損傷。
　　1 抗菌藥誘導的內(nèi)毒素釋放
　　在體外細菌培養(yǎng)系統(tǒng)中,已發(fā)現(xiàn)多種抗菌藥如β-內(nèi)酰胺類[6~8]、氨基糖苷類[9]、氟喹諾酮類藥物[10]等均能引起不同程度的內(nèi)毒素釋放,其中β-內(nèi)酰胺類抗生素(如氨芐西林,頭孢噻肟,頭孢他啶,氨曲南等)能誘導多種細菌包括野生菌和突變菌(如大腸埃希氏菌,銅綠假單胞菌[6~8],肺炎克雷伯氏菌[11],流感嗜血菌[12]等)釋放大量的內(nèi)毒素,在這些抗菌藥處理的細菌培養(yǎng)上清液中能檢測到內(nèi)毒素含量比無抗菌藥處理者高幾倍甚至幾十倍。β-內(nèi)酰胺類抗生素誘導的內(nèi)毒素釋放常常與其造成的細菌溶解伴隨發(fā)生,并與細菌溶解程度有一定關(guān)系。內(nèi)毒素-細胞因子級聯(lián)反應(yīng)所造成的全身炎癥過程是發(fā)生內(nèi)毒素休克的重要環(huán)節(jié)�？咕�藥作用于細菌后,由于細菌裂解及伴隨的內(nèi)毒素釋放到培養(yǎng)上清液中,其上清液可刺激巨噬細胞及血管內(nèi)皮細胞等產(chǎn)生大量的腫瘤壞死因子(TNF)和白細胞介素-6(IL-6)[13~15],這些炎性因子的大量產(chǎn)生可促進內(nèi)毒素休克的發(fā)生。
　　有些動物體內(nèi)實驗可觀察到與體外實驗一致的結(jié)果。給大腸埃希氏菌性腹膜炎家兔注射慶大霉素后,動物血液中細菌數(shù)量急劇減少,但血漿中內(nèi)毒素含量較未治療者明顯增高[9]。用氨芐西林治療幼年大鼠流感嗜血菌性腹膜炎,造成較多的內(nèi)毒素釋放入血液循環(huán)[12]。燒傷后感染肺炎克雷伯氏菌的敗血癥小鼠,經(jīng)頭孢他啶、氨曲南、亞胺培南治療后,小鼠血液中內(nèi)毒素含量明顯增高,同時內(nèi)毒素激活巨噬細胞產(chǎn)生大量的IL-6[16]。大腸埃希氏菌性腦膜炎家兔,經(jīng)美羅培南和頭孢噻肟治療后,在腦脊液中可檢測到高含量的內(nèi)毒素,同時腦脊液中TNF濃度也增高[17]。不同類型的抗菌藥所誘導的內(nèi)毒素釋放水平有所不同,如拉氧頭孢對菌血癥的清除作用與慶大霉素相似,但其誘導內(nèi)毒素釋放的量比慶大霉素高20倍[18]。用D-半乳糖胺處理小鼠后,再造成大腸埃希氏菌性腹膜炎模型,發(fā)現(xiàn)用頭孢他啶治療比用亞胺培南治療引起更多的小鼠死亡,推測頭孢他啶誘導更多的內(nèi)毒素釋放[19]。
　　雖然動物體內(nèi)的研究結(jié)果不能外推到人,但這些研究證據(jù)提示了抗菌藥促進內(nèi)毒素釋放,加重內(nèi)毒素血癥的可能性。有些革蘭氏陰性菌敗血癥患者在接受抗菌藥治療后,盡管血液中細菌數(shù)減少或消失,但大部分病人呈現(xiàn)血漿中游離及總內(nèi)毒素含量增高(游離內(nèi)毒素含量升高2~50倍)[5,20]。流感嗜血菌感染的腦膜炎患兒,在接受頭孢他啶治療后,所有患兒腦脊液中游
　　離內(nèi)毒素含量均增高,同時腦脊液中乳酸鹽及乳酸脫氫酶增高及葡萄糖下降,提示內(nèi)毒素增高導致炎癥加重[21]。用抗菌藥治療泌尿系感染后,尿液培養(yǎng)顯示細菌數(shù)下降,但尿中內(nèi)毒素含量卻明顯增高。內(nèi)毒素釋放的程度與所用的抗菌藥種類有關(guān),其中β-內(nèi)酰胺類抗生素所造成的內(nèi)毒素增高更為明顯[22]。這些臨床資料表明,革蘭氏陰性菌敗血癥患者經(jīng)有些抗菌藥治療后,病人的菌血癥減輕,但內(nèi)毒素血癥改善不明顯或反而加重,這可能是病人高死亡率的原因之一。
　　2 青霉素結(jié)合蛋白與抗菌藥誘導的內(nèi)毒素釋放
　　青霉素結(jié)合蛋白(PBP)是存在于革蘭氏陰性桿菌細胞漿膜外周間隙中的一類酶蛋白質(zhì)。有些抗菌藥如β-內(nèi)酰胺類抗生素的抑菌作用機制就在于與PBP結(jié)合,使其活性受到抑制,從而引起細胞壁肽聚糖的合成受阻及細菌內(nèi)溶解酶的激活,因而造成菌體裂解和死亡。但與此同時,細胞壁外膜上的內(nèi)毒素可能被釋放出來[23,24]。不同類型的抗菌藥誘導內(nèi)毒素釋放的能力與其對不同PBP的親和力有關(guān)。抗菌藥與PBP1結(jié)合可造成細菌快速溶解;而抑制PBP2則使桿菌生長成球形體;抑制PBP3則使細菌生長成長絲狀。
　　主要結(jié)合于PBP2和PBP1的抗菌藥(如亞胺培南)作用于革蘭氏陰性桿菌后,能很快引起內(nèi)毒素釋放(與細菌作用后1－2h);而主要結(jié)合于PBP3的抗菌藥(如頭孢噻肟,頭孢他啶,氨曲南等)誘導內(nèi)毒素的釋放較晚(作用后4h左右)[7]。實驗證明PBP3抑制劑比PBP2抑制劑所造成的內(nèi)毒素釋放量要高得多[6],這是由于與PBP3結(jié)合抑制了細菌隔膜的形成,從而使細菌生長成長絲狀,因此細菌的質(zhì)量變大及內(nèi)毒素的合成不斷增高[8]。一般來說,每種β-內(nèi)酰胺類抗生素不僅僅作用于一種PBP,與何種PBP結(jié)合與所用劑量有關(guān)。例如,所謂的PBP3抑制劑(如頭孢噻肟,頭孢他啶)在較低濃度(≤最低抑菌濃度)時,主要與PBP3結(jié)合,誘導細菌長絲形成;而在較高濃度時,則對PBP1有較高的親和力,因而造成細菌快速溶解。主要作用于PBP3的抗菌藥在低于最低抑菌濃度時,仍能誘導大量的內(nèi)毒素釋放而不伴有明顯的細菌溶解,此時內(nèi)毒素的釋放產(chǎn)生于長絲形成時非溶解性細胞壁損傷[7]。
　　3 防止抗菌藥誘導的內(nèi)毒素釋放
　　菌血癥和內(nèi)毒素血癥是革蘭氏陰性菌敗血癥的兩大致死狀態(tài)。除了要用強力、高效抗菌藥控制菌血癥外,防止治療過程中的內(nèi)毒素釋放是降低病人死亡率的重要一環(huán)。研究表明,抗菌藥引起的細菌裂解與其誘導的內(nèi)毒素釋放有明顯的關(guān)系,由于釋放出的可溶性內(nèi)毒素的活性比其固著于菌體時的活性要高得多,一旦大量的內(nèi)毒素從菌體釋放到血液或體液中,將會產(chǎn)生強烈的毒性反應(yīng)。有些殺菌性抗菌藥(如β-內(nèi)酰胺類抗生素)的殺菌作用就是通過影響細菌細胞壁的合成,從而造成細胞壁缺陷,隨之導致細菌裂解而實現(xiàn)的。因此,對于這些抗菌藥來說,清除菌血癥和可能誘導的內(nèi)毒素血癥成為治療敗血癥過程中的矛盾。只有將這對矛盾合理地解決,才能降低病人的死亡率。
　　內(nèi)毒素是具有多價陰離子特性的大分子物質(zhì),有些陽離子多肽能與之結(jié)合,并降低其毒性[25~27]。近年的研究發(fā)現(xiàn),在傳統(tǒng)中藥中有著藥用歷史的雞蛋清中含有一種多肽——蛋清溶菌酶,是一種富含陽離子的白質(zhì),這種蛋白質(zhì)與β

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