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腦梗死超早期溶栓治療的進(jìn)展
【關(guān)鍵詞】 腦梗死國內(nèi)外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床觀察均說明促進(jìn)顱內(nèi)一條主要?jiǎng)用}再通，對受損腦組織的可逆恢復(fù)產(chǎn)生積極影響［1］。腦梗死溶栓治療的目的是溶解血栓，盡快恢復(fù)梗死區(qū)血液循環(huán)，從而獲得腦血流的早期重灌注，減輕腦缺血程度，減少神經(jīng)細(xì)胞死亡及其功能損害［2］。溶栓治療應(yīng)盡早開始，只有在發(fā)病后6h的超早期治療時(shí)間窗內(nèi)，才能起到預(yù)防大面積腦梗死，挽救缺血半影區(qū)和低灌注狀態(tài)的作用［3］。
腦梗死的溶栓治療目的目前仍然處于實(shí)驗(yàn)階段，理想的溶栓劑和最佳溶栓方案還未明確建立，最適宜的溶栓時(shí)機(jī)和最佳給藥途徑尚有不同的看法，藥物的安全性（出血并發(fā)癥）和有效性（血管再通，再閉塞和臨床效果）正在研究中，影響溶栓效果的一些因素（如血栓或栓子的特征等）也尚在探索中。
1 超早期溶栓時(shí)間窗的選擇
腦動(dòng)脈閉塞后［4］，供血中心區(qū)的腦組織在1h壞死，而其周邊的缺血半影區(qū)則3~4h才會(huì)出現(xiàn)缺血性腦損傷，要使缺血梗死灶中心的腦細(xì)胞不發(fā)生壞死，只有在此以前及早恢復(fù)腦循環(huán)，使缺血的腦組織重新得到血供，而此后則屬于搶救“缺血半影區(qū)”。目前，普遍接受的治療時(shí)間窗是發(fā)病后6h，采用6h作為時(shí)間窗的理由是［5］：（1）根據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果，表明缺血后3h、6h再灌注病理證實(shí)有明顯的半暗帶區(qū)（半影區(qū)），6~12h、24h只留有很小的半暗帶，24h后則半暗帶消失。（2）許多實(shí)驗(yàn)證明收治時(shí)間晚是治療失敗的主要原因。（3）心肌梗死6h內(nèi)靜脈溶栓治療的成功，促使對腦梗死作出類似的治療方案。（4）卒中患者在發(fā)病后3~6h內(nèi)入院治療是可以做到的。
但在人類發(fā)展為腦梗死的時(shí)間間隔尚不確知，腦血管閉塞后神經(jīng)細(xì)胞存活的確切時(shí)間并不十分清楚，故治療時(shí)限只能靠大量的隨機(jī)對照研究等研究間接證明。近來有關(guān)學(xué)者、專家認(rèn)為溶栓時(shí)間不應(yīng)定在6h時(shí)間窗內(nèi)，有些患者可適當(dāng)超出，其理由是：（1）大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)資料證明，可逆性缺血改變到不可逆性梗死是個(gè)動(dòng)態(tài)過程，而不是固定時(shí)間內(nèi)的“全或無”現(xiàn)象，梗死容積常在閉塞后24h達(dá)到高峰；微血管研究表明微血管的開放是斑片狀的，提示壞死過程在時(shí)空上不是均勻一致的。盡管6h內(nèi)治療可能更為有效，但6h后對那些存活的腦組織還較多的病例仍然有效。（2）正電子發(fā)射體層掃描（PET）研究證明，在卒中發(fā)生后18~24h，在最終發(fā)生缺血壞死的區(qū)域內(nèi)能夠檢測到缺血的但仍存活的組織，這些組織是可能獲救的。（3）溶栓治療臨床研究發(fā)現(xiàn)，有些大腦中動(dòng)脈閉塞患者發(fā)病8h后血管再通，或有足夠的側(cè)支循環(huán)血流者可改善臨床后果，另一方面，亦有臨床資料證明部分超早期（病后3h內(nèi)）再通者還可出現(xiàn)出血轉(zhuǎn)化和神經(jīng)癥狀加重。一部分腦梗死患有可能在6h時(shí)限前就有很大一片區(qū)域血流灌注和代謝近乎零，可能是由于動(dòng)脈閉塞和側(cè)支循環(huán)差所致。這些患者從發(fā)病初就呈現(xiàn)嚴(yán)重的神經(jīng)功能損害，因而預(yù)后不良，但若在6h時(shí)間窗內(nèi)溶栓，可因血管通而出現(xiàn)致命性出血轉(zhuǎn)變，這類患者不應(yīng)做溶栓治療。
2 溶栓藥物的選擇、劑量、溶栓途徑和再通率［4］
2.1 溶栓藥物的選擇及其作用機(jī)制 臨床上常用的溶栓藥物有尿激酶（UK）、鏈激酶（SK）、組織型纖溶酶原激活劑（t-PA）及重組型組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）。t-PA及rt-PA與血栓中的纖維蛋白形成復(fù)合體后，大大增強(qiáng)了與纖溶酶原的親和力，是選擇性纖維蛋白溶解劑，而SK和UK是非選擇性纖維蛋白溶解劑，使血栓及血漿內(nèi)纖溶酶原均被激活，因而誘發(fā)出血的潛在危險(xiǎn)較t-PA和rt-PA高。UK容易得到，抗原性小，半衰期短（14min）。SK抗原性大，半衰期較長（16~18min），故UK優(yōu)于SK。t-PA半衰期更短（5~8min）。rt-PA比t-PA有更高的蛋白特異性和更短的半衰期（＜5min）。其安全性和有效性比t-PA更高，可見r-PA具有更廣闊的前景，但r-PAT和rt-PA價(jià)格昂貴，限制了其使用。
2.2 溶栓藥物劑量，溶栓途徑和再通率 劑量范圍為：動(dòng)脈溶栓有效劑量是UK 20~170萬u，SK 2.5~175萬u，t-PA 20~100mg,rt-PA 5~10mu;靜脈溶栓為UK 100~200萬u，SK 75~200萬u，t-PA 50~100mg，rt-PA 20~30mu［6］。給藥持續(xù)時(shí)間通常為30min~2h。停藥指征，除上述劑量和時(shí)間限制之外，若進(jìn)行腦血管造影，一旦發(fā)現(xiàn)血管再通，立即停藥，兩種給藥途徑的安全性和有效性相當(dāng)。動(dòng)脈溶栓為選擇性（局部）動(dòng)脈灌注，用超選擇導(dǎo)管插入到閉塞動(dòng)脈近端，常規(guī)用肝素300u/h與溶栓藥物同時(shí)注入。靜脈溶栓劑加入低分子右旋糖酐或5%葡萄糖或生理鹽水靜脈滴注。UK、SK、tPA、rt-PA溶栓治療的再通率，難以確切評價(jià)，因均作對照實(shí)驗(yàn)，即刻再通率約為60%，SK、UK和t-PA結(jié)果差別不大。rt-PA似稍好，完全再通率為30%~50%，部分再通率為50%~92%。安全劑量內(nèi)癥狀改善與劑量增加無關(guān)。
3 血管再通的并發(fā)癥
3.1 出血并發(fā)癥 各家報(bào)道不一。有學(xué)者用UK或SK對急性頸動(dòng)脈系統(tǒng)閉塞局部溶栓，20%出現(xiàn)沒有占位效應(yīng)也無癥狀惡化的出血性梗死；也有學(xué)者用UK或rt-PA對動(dòng)脈局部溶栓，繼發(fā)出血率為21%；還有學(xué)者用UK或SK動(dòng)脈局部溶栓，繼發(fā)出血率為9.5%。有報(bào)道為18.8%，另有文獻(xiàn)報(bào)道，在發(fā)病90min內(nèi)接受溶栓治療，有癥狀和無癥狀繼發(fā)出血率為4%，在病后8h治療的，繼發(fā)出血率為21%~52%。對于是否溶栓治療增加了出血機(jī)會(huì)，一組rt-PA靜脈給藥溶栓治療出血性栓塞發(fā)生率為42.1%，而對照安慰組為33.39%。Mori等用rt-PA治療時(shí)輕度繼發(fā)出血率為26%，而安慰組為32%；用UK對22例大腦中動(dòng)脈閉塞到早期局部動(dòng)脈溶栓，繼發(fā)出血率為18%，在無再通組為25%，再通組為10%。Mori的研究似乎說明溶栓誘導(dǎo)的早期再通挽救了血管壁，防止了外滲；但也可能再通發(fā)生較晚，血管壁已受損，恢復(fù)血流會(huì)加速出血，有待進(jìn)一步證實(shí)。溶栓治療出血并發(fā)癥除出血性梗死外，還有少數(shù)可發(fā)生腦出血，原因可能有：（1）缺血后血管壁損傷，當(dāng)血管再通，恢復(fù)血流后會(huì)引起血液外滲。（2）血流再通后灌注壓增高。（3）繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)及止血、凝血功能障礙。臨床研究證明溶栓劑量與出血并發(fā)癥不相關(guān)，但也溶栓時(shí)間開始于發(fā)病6h后有關(guān)。此外，高血壓及CT已發(fā)現(xiàn)低密度改變的患者，均是溶栓治療出血并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素。Keda報(bào)道SPECT監(jiān)測殘余血流量低于正常值者容易致再通后出血。Theron認(rèn)為，應(yīng)用抗凝劑會(huì)增加溶栓治療繼發(fā)出血的危險(xiǎn)。
3.2 再灌注損傷 當(dāng)缺血腦組織重新得到灌流時(shí)會(huì)引起再灌注損傷，致命的再灌注損傷是溶栓治療腦梗死的潛在危險(xiǎn)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中腦組織由可逆性損傷到不可逆性損傷在恢復(fù)血流過程中比在缺血時(shí)更明顯。目前認(rèn)為自由基是再灌注損傷的重要原因。血流再通早期腦組織過氧化脂質(zhì)會(huì)明顯增高，這是由于血流再通時(shí)腦組織的氧利用率低，過剩的氧與線粒體逸出的電子相互作用形成活性氧，以及使原有因氧耗竭而停滯的烷自由基向脂質(zhì)過氧化物自由
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