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樹突狀細(xì)胞在動(dòng)脈粥樣硬化病程中的病理意義
動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)以血管內(nèi)皮細(xì)胞(vascular endothelia cell,VEC)受損、功能障礙為起始,繼而血漿脂質(zhì)侵入內(nèi)皮下,引起單核/巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)及血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cell,VSMC)遷移至內(nèi)膜下過度增殖;并吞噬脂質(zhì)形成以泡沫細(xì)胞為基礎(chǔ)的脂質(zhì)核心,同時(shí)分泌多種促炎細(xì)胞因子,最終演進(jìn)至晚期不穩(wěn)定AS斑塊。近年來,人們逐漸認(rèn)識(shí)到,AS本質(zhì)為一種免疫反應(yīng)介導(dǎo)的慢性血管炎癥病變,而樹突狀細(xì)胞(dendritic cells,DC)作為體內(nèi)功能最強(qiáng)的專職抗原遞呈細(xì)胞(APC);通過激活局部T淋巴細(xì)胞,來啟動(dòng)由多種細(xì)胞參與的免疫炎癥反應(yīng),從而在AS病理演進(jìn)中扮演著重要的角色。1 DC概述DC以不斷伸縮的樹突狀胞質(zhì)突起為特征,按其分布部位及形態(tài)可分為郎格罕氏細(xì)胞、間質(zhì)DC、濾泡樣DC和血管DC等。DC主要來源于骨髓中CD34 祖細(xì)胞;順序經(jīng)歷前體DC、未成熟 DC及成熟 DC三個(gè)分化階段。前體DC內(nèi)吞、降解異物抗原,并以抗原多肽-主要組織相容復(fù)合物-MHC-Ⅰ或-Ⅱ復(fù)合物呈現(xiàn)在DC表面,分化為未成熟DC,后者進(jìn)入淋巴組織,并在細(xì)胞表面表達(dá)激活初始型T淋巴細(xì)胞所必需的共刺激分子(如CD40、CD80/B7?1、CD86/B7?2等)及細(xì)胞間粘附分子(ICAM-1)等粘附分子,而其內(nèi)吞、處理抗原能力減弱,標(biāo)志 DC分化成熟。DC將抗原多肽-MHC復(fù)合物遞呈至T淋巴細(xì)胞表面T細(xì)胞結(jié)合受體(TCR)的同時(shí),其細(xì)胞表面共刺激分子參與初始型T細(xì)胞的增殖與活化,啟動(dòng)免疫應(yīng)答,參與抗感染免疫、腫瘤免疫、免疫排斥及自身免疫等多種免疫反應(yīng)。如果DC遞呈抗原多肽-MHC復(fù)合物時(shí)未能提供有效共刺激信號(hào),則使T淋巴細(xì)胞不發(fā)生增殖反應(yīng)甚至凋亡產(chǎn)生免疫耐受。
2 DC與AS的關(guān)系1995年,Bobryshev等[1]在無AS組織學(xué)證據(jù)的人主動(dòng)脈和頸動(dòng)脈內(nèi)膜中,發(fā)現(xiàn)一種具有與其他部位 DC類似超微結(jié)構(gòu)及形態(tài)的DC亞群——血管樹突狀細(xì)胞(vascular dendritic cell,VDC)。它與血管內(nèi)膜下T淋巴細(xì)胞及與遍布定居于動(dòng)脈內(nèi)膜的巨噬細(xì)胞共同構(gòu)成血管相關(guān)性淋巴組織(vascular|associated 1ymphoid tissue,VALT);后者與存在于呼吸道及消化道中的粘膜相關(guān)性淋巴組織類似,對(duì)血管組織中有害的內(nèi)源性或外源性物質(zhì)進(jìn)行免疫監(jiān)視[2]。
2?1 AS斑塊內(nèi)DC的定位、定量研究在正常主動(dòng)脈不易發(fā)生AS的部位,DC少量散在分布于內(nèi)膜下層;而在承受血液渦流壓力較大而易于發(fā)生AS的部位,早期VEC受損可引起血循環(huán)中單核細(xì)胞趨化至血管內(nèi)膜下并分化為單核細(xì)胞源性DC;后者與T淋巴細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞等簇集,提示,在AS早期,DC即可通過參與捕獲及遞呈局部抗原參與動(dòng)脈壁免疫炎癥反應(yīng)。對(duì)頸動(dòng)脈AS斑塊進(jìn)展不同階段(起始病變期、穩(wěn)定斑塊進(jìn)展期及不穩(wěn)定斑塊進(jìn)展晚期) 的病理標(biāo)本進(jìn)行免疫組化分析發(fā)現(xiàn),進(jìn)展期斑塊內(nèi)DC顯著多于起始期斑塊內(nèi)DC,其DC更多地呈現(xiàn)出成熟形態(tài)。而與穩(wěn)定斑塊相比,晚期不穩(wěn)定斑決內(nèi)DC顯著增多,并簇集在斑塊易破裂部位,其細(xì)胞表面高度表達(dá)人類白細(xì)胞抗原DR(HLA-DR)并與T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、VSMC及泡沫細(xì)胞等多種炎癥介質(zhì)細(xì)胞相互作用。提示,在發(fā)生AS的動(dòng)脈壁中,DC可能通過啟動(dòng)斑塊局部的免疫炎癥反應(yīng),促進(jìn) AS的病理進(jìn)展,最終引起斑塊破裂[3]。研究發(fā)現(xiàn),與正常對(duì)照相比,不穩(wěn)定型心絞痛(UAP)患者AS斑塊內(nèi) DC細(xì)胞表面共刺激分子CD86表達(dá)上調(diào),其激活T淋巴細(xì)胞增殖并分泌細(xì)胞因子的功能亦顯著增強(qiáng)[4];在急性缺血綜合征患者AS斑塊中;DC數(shù)量顯著增加,并高表達(dá)HLA-DR,簇集在AS斑塊的易破裂部位與T及NK細(xì)胞作用[3],而AS支架植入術(shù)后再狹窄斑塊中DC亦顯著多于初始AS斑塊內(nèi)DC[5]。
2?2 DC在AS病理進(jìn)展中的激活及其病理意義參與AS病理發(fā)生、發(fā)展的多種致病因素,可激活動(dòng)脈內(nèi)膜中的DC,后者在局部攝取和遞呈異物抗原,同時(shí)表達(dá)粘附分子及T淋巴細(xì)胞共刺激分子而活化T淋巴細(xì)胞,進(jìn)而損傷VEC,激活單核/巨噬細(xì)胞及VSMC產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子、趨化因子及基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)等,從而啟動(dòng)AS的免疫炎癥反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn),缺氧、腫瘤壞死因子α(TNF-α)以及抑制VEC內(nèi)NO合酶,均可促進(jìn)AS早期DC粘附至VEC并趨化至內(nèi)膜下[6],而AS局部低密度脂蛋白(LDL)氧化產(chǎn)物尤其是氧化型LDL(ox-LDL)的沉積,不僅促進(jìn)DC與VEC的粘附;而且還可作為自身抗原刺激局部產(chǎn)生抗ox-LDL抗體,促進(jìn)單核細(xì)胞源性DC分化成熟,并激活T淋巴細(xì)胞;參與AS局部免疫炎癥病變[7]。此外,晚期AS斑塊內(nèi)多種細(xì)胞產(chǎn)生熱體克蛋白HSP70,可誘導(dǎo)局部未成熟DC表達(dá)抗原遞呈分子HLA-DR、CD1a及T淋巴細(xì)胞共刺激分子而分化成熟,進(jìn)而激活局部T淋巴細(xì)胞[8];而趨化至內(nèi)膜下的單核細(xì)胞在分化為DC過程中,伴有補(bǔ)體成分Clq表達(dá),因而可能在局部“捕獲”免疫復(fù)合物而促進(jìn) AS的免疫炎癥反應(yīng)[9]。糖尿病患者發(fā)生AS早于無糖尿病的正常人群,且其AS病理進(jìn)展亦明顯增快,即所謂加速性AS。體外研究發(fā)現(xiàn),高濃度葡萄糖可促進(jìn) DC分化成熟及激活T淋巴細(xì)胞[10];而長(zhǎng)期高血糖經(jīng)體內(nèi)糖基化反應(yīng)生成的晚期糖基化終產(chǎn)物(Advanced glycation end products,AGEs),可以正反饋方式上調(diào)DC表面AGE受體—RAGE的表達(dá),進(jìn)而通過后者介導(dǎo)誘導(dǎo)DC分化成熟,并增強(qiáng)DC激活T淋巴細(xì)胞增殖及分泌細(xì)胞因子的能力,加速AS的免疫炎癥反應(yīng)[11]。此外,尼古丁可誘導(dǎo)DC分化成熟,增強(qiáng)其刺激T淋巴細(xì)胞增殖、活化的能力,并促進(jìn)DC募集至AS病灶局部,從而促進(jìn)AS的病理進(jìn)展[12];罨难“逡嗫纱龠M(jìn)單核細(xì)胞源性DC分化成熟及內(nèi)皮下趨化[13],而AS局部 DC可表達(dá)5-脂氧合酶(5-lipoxygenase),進(jìn)而通過花生四烯酸代謝途徑產(chǎn)生炎癥介質(zhì)白三烯,后者以自分泌或旁分泌方式參與DC啟動(dòng)的免疫炎癥反應(yīng)[14]。
3 DC在AS治療中的意義研究發(fā)現(xiàn),他汀類藥物除通過調(diào)脂作用外;還可以非調(diào)脂機(jī)制延緩AS的病理進(jìn)展,這可能部分歸因于其對(duì)AS斑塊局部免疫炎癥的調(diào)節(jié)作用。一方面,他汀類藥物可降低LDL|C,升高高密度脂蛋白膽固醇(HDL|C)與載脂蛋白-AI(apoA-Ⅰ)血清濃度,而apoA-Ⅰ可在體外抑制單核細(xì)胞源性DC分化成熟;并減弱 DC與NK細(xì)胞的相互作用[15];另一方面,體外實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn),他汀類藥物如西立伐他汀及阿托伐他汀,可抑制由TNF-α、白介素1β(IL-1β)及前列腺素E2(PGE2)混合物誘發(fā)的單核細(xì)胞源性DC分化成熟;并減弱DC誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞增殖的能力[16]。而急性缺血綜合征患者經(jīng)他汀類藥物治療后,其體內(nèi)AS斑塊
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