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探索骨關(guān)節(jié)結(jié)核的藥物治療及其進(jìn)展

時(shí)間:2024-08-15 10:17:09 藥學(xué)畢業(yè)論文 我要投稿
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探索骨關(guān)節(jié)結(jié)核的藥物治療及其進(jìn)展

摘要:骨關(guān)節(jié)結(jié)核(osteoarticular tuberculosis)是一種特異性慢性炎性病變,絕大多數(shù)是繼發(fā)結(jié)核。結(jié)核桿菌通過(guò)血行或淋巴系統(tǒng)傳播至骨關(guān)節(jié),該病好發(fā)于血供豐富和負(fù)重大的骨質(zhì)或活動(dòng)較多的關(guān)節(jié)滑膜,常發(fā)病于體質(zhì)虛弱及免疫低下者,其中脊柱結(jié)核發(fā)病率最高,其次為關(guān)節(jié)結(jié)核[1]。目前骨關(guān)節(jié)結(jié)核治療是包括抗結(jié)核藥物化療、營(yíng)養(yǎng)支持、局部制動(dòng)、局部注射、病灶清除術(shù)等的綜合治療方法,但是抗結(jié)核藥物始終是骨關(guān)節(jié)結(jié)核最基本的治療手段和中心環(huán)節(jié)[2],F(xiàn)回顧近年來(lái)骨關(guān)節(jié)結(jié)核藥物治療及其進(jìn)展的相關(guān)文獻(xiàn),并做一簡(jiǎn)要綜述。

關(guān)鍵詞: 骨關(guān)節(jié)結(jié)核 藥物治療及其進(jìn)展


1 抗結(jié)核藥物的應(yīng)用原則
1978年柳州全國(guó)結(jié)核病會(huì)議根據(jù)化療的進(jìn)展,確定了“早期、規(guī)律、全程、適量、聯(lián)用”的原則。骨關(guān)節(jié)結(jié)核的化療同樣遵循這一原則[3]:(1)早期——要求早期發(fā)現(xiàn),早期治療。一旦確診,不論初期或復(fù)治病人,要及早抓緊治療。(2)規(guī)律——按規(guī)定的方案在規(guī)定的時(shí)間內(nèi),堅(jiān)持規(guī)律用藥是化療成功的關(guān)鍵。要遵守化療方案中規(guī)定的藥物劑量、給藥途徑及用藥時(shí)間與間隔,避免遺漏或中斷用藥。(3)全程——保證完成方案所規(guī)定的療程是確保療效的前提。不得提早停止治療,否則會(huì)增加治療的失敗率和復(fù)發(fā)率。(4)適量——指每種抗結(jié)核藥物發(fā)揮最佳效果,又不發(fā)生或少發(fā)生不良反應(yīng)的劑量。劑量過(guò)小,不能抑制結(jié)核桿菌的繁殖,易產(chǎn)生耐藥性,影響療效;劑量過(guò)大則易產(chǎn)生不良反應(yīng)。(5)聯(lián)用——聯(lián)合用藥是化療的主要原則。采用2種或2種以上藥物同時(shí)應(yīng)用,可增加藥物的協(xié)同作用,以增強(qiáng)療效,并可減少繼發(fā)性耐藥菌的發(fā)生。Ariel PM等[4]報(bào)道聯(lián)合用藥出現(xiàn)耐藥幾率將由單用一種抗結(jié)核藥物的13%降至1%~2%。朱莉貞[5]強(qiáng)調(diào)正確服用抗結(jié)核藥物是確;熜Ч闹匾h(huán)節(jié),抗結(jié)核藥物的正確用法是一日量一次空腹頓服。
  2 骨關(guān)節(jié)結(jié)核化療方案
目前骨關(guān)節(jié)結(jié)核化療方案按療程長(zhǎng)短可以分為標(biāo)準(zhǔn)化療、短程化療及超短程化療等,但是關(guān)于其療程長(zhǎng)短尚沒(méi)有統(tǒng)一的界定。在臨床上無(wú)論采用何種化療方案,治療中都需要嚴(yán)密監(jiān)視藥物的毒副作用,并及時(shí)處理。
  2.1 標(biāo)準(zhǔn)治療方案[2]
  
  抗結(jié)核藥物問(wèn)世后,經(jīng)過(guò)多年臨床應(yīng)用及療效觀察研究,逐漸形成了骨關(guān)節(jié)結(jié)核的標(biāo)準(zhǔn)化療方案(standard chemotherapy,SC)。即異煙肼(INH,H)300 mg+利福平(RFP,R)450 mg+乙胺丁醇(EMB,E)750 mg+鏈霉素(SM,S)750 mg聯(lián)合應(yīng)用,強(qiáng)化治療3個(gè)月后停用SM;繼續(xù)用INH+RFP+EMB 9~15個(gè)月(3SHRE/9~15HRE),總療程12~18個(gè)月。標(biāo)準(zhǔn)治療方案主要應(yīng)用于以下情況:(1)對(duì)INH、RFP等一線藥物敏感;(2)部分復(fù)發(fā)、不愈、復(fù)治和手術(shù)失敗的病例;(3)因病變廣泛,死骨、竇道無(wú)法徹底清除的病例。
  2.2 短程化療方案[6,7]
  
  近年來(lái),隨著新的殺菌和抑菌類抗結(jié)核藥物的發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用,出現(xiàn)了使骨關(guān)節(jié)結(jié)核的化療療程縮短至8~12月的短程化療方案(short course chemotherapy,SCC),其整個(gè)治療過(guò)程分為強(qiáng)化期和鞏固期,強(qiáng)化期為療程的前2~3個(gè)月,建議用3~4種藥物,鞏固期為療程的后4~6個(gè)月,建議用2~3種藥物。推薦的化療方案為2HRZ/6HR,而在原發(fā)耐藥率較高的地區(qū)推薦采用2HRZS/6HR(Z為吡嗪酰胺)。
  2.3 超短程化療方案
  
  最近有作者報(bào)道有總療程6個(gè)月以下的超短程化療(ultrashort course chemotherapy,UCC)。Zulia Wang等[8]報(bào)道了1998~2003年76例脊柱結(jié)核,均行化療聯(lián)合病椎部分切除并植骨內(nèi)固定,其化療方案包括超短程化療、短程化療和標(biāo)準(zhǔn)化療:28例采用超短程化療方案為2SHRZ/2.5H2R2Z2;23例采用短程化療,方案為3SHRZ/5H2R2Z2;25例為標(biāo)準(zhǔn)化療,方案為3SHRZ/9H2R2Z2(H2R2Z2表示H、R、Z每周2次用藥,劑量同前,前面數(shù)字為使用月份數(shù))。三組病人平均隨訪42.3月、46.5月和55.4月,三組化療療效無(wú)明顯差異,無(wú)一例復(fù)發(fā),但出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)超短程化療中5例(18%),短程化療15例(65%),標(biāo)準(zhǔn)化療19例(76%)。超短程化療雖然有較低的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率,但是應(yīng)該持謹(jǐn)慎態(tài)度,否則將會(huì)導(dǎo)致病灶復(fù)發(fā)及耐藥菌株的產(chǎn)生,須嚴(yán)格把握指征和密切隨訪有無(wú)復(fù)發(fā)征象等。
  2.4 耐多藥骨關(guān)節(jié)結(jié)核的治療
  
  耐多藥骨關(guān)節(jié)結(jié)核(Multidrug?resistant osteoarticular tuberculosis,MDR?OTB)指至少對(duì)異煙肼和利福平耐藥的結(jié)核。WHO估計(jì)2005 年全球發(fā)生耐多藥結(jié)核45 000例,更嚴(yán)重的是其在一些國(guó)家成流行趨勢(shì)[9]。A. Umubyeyi[10]報(bào)道了盧旺達(dá)69例耐多藥結(jié)核對(duì)二線抗結(jié)核藥物的耐藥率,氧氟沙星為4.3%,克拉霉素、卡拉霉素、對(duì)氨基水楊酸等為1.4%。耐藥骨關(guān)節(jié)結(jié)核尚無(wú)統(tǒng)一固定的化療方案,應(yīng)充分考慮患者的特殊性,制定個(gè)體化的化療方案。治療上可借鑒耐藥肺結(jié)核的治療經(jīng)驗(yàn),同時(shí)兼顧骨關(guān)節(jié)結(jié)核的病變特點(diǎn)。Ariel PM等[4]建議:(1)一線用藥時(shí)間達(dá)到或超過(guò)4~5個(gè)月而仍未控制病情者,應(yīng)從二線抗結(jié)核藥物或其它有抗結(jié)核作用的抗生素中選擇用藥;(2)仍然堅(jiān)持聯(lián)合用藥的原則,至少包括3種敏感藥或未曾使用過(guò)的藥物,強(qiáng)化期最好由5種以上藥物組成,鞏固期至少有3種藥物;(3)強(qiáng)化期需延長(zhǎng)到4~6個(gè)月,療程延長(zhǎng)到18個(gè)月以上;(4)此外對(duì)可疑耐藥者,術(shù)前或術(shù)中取標(biāo)本進(jìn)行結(jié)核桿菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn),有條件者可做耐藥基因檢測(cè),以便調(diào)整化療方案。
  3 抗骨關(guān)節(jié)結(jié)核藥物的研制進(jìn)展
  
  近年來(lái)骨關(guān)節(jié)結(jié)核發(fā)病率呈急劇上升趨勢(shì),尤其是耐多藥結(jié)核及結(jié)核桿菌與艾滋病毒雙重感染病例的增多,給骨關(guān)節(jié)結(jié)核的控制增加了難度,耐藥菌株使得多種抗結(jié)核藥物變得無(wú)效,而目前可供選擇的高效抗結(jié)核新藥又較少,因此,研究和開(kāi)發(fā)抗骨關(guān)節(jié)結(jié)核新藥和新劑型對(duì)預(yù)防耐藥菌株的產(chǎn)生和治療耐藥結(jié)核都有極為重要的意義[10]。
 3.1 目前在臨床上研究開(kāi)發(fā)應(yīng)用的幾類新型抗骨關(guān)節(jié)結(jié)核藥物
  3.1.1 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素
  近年來(lái)發(fā)現(xiàn),許多難治性骨關(guān)節(jié)結(jié)核系感染細(xì)胞壁缺損的L型結(jié)核菌所致[11]。異煙肼等藥物主要作用于細(xì)菌的細(xì)胞壁,故不易奏效。此時(shí)如應(yīng)用抑制細(xì)菌蛋白合成

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