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益氣通脈口服液治療冠心病心絞痛的多中心隨機(jī)雙盲臨床研究
作者：張碩, 宋衍芹, 岳旺, 毛興榮, 鞠傳霞, 董夢(mèng)久, 鄭瓊莉, 戴小華, 李忠業(yè), 王莎萍【關(guān)鍵詞】 冠心病; 心絞痛; 多中心研究; 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn); 雙盲法
益氣通脈口服液是針對(duì)中醫(yī)對(duì)冠心病心絞痛的基本病機(jī)認(rèn)識(shí)，即“以氣虛血虧為本，瘀血阻滯為標(biāo)”，在總結(jié)歷代經(jīng)方、驗(yàn)方的基礎(chǔ)上研制的中藥新藥。其組方凝練了國(guó)內(nèi)知名心血管病中醫(yī)專家李明富教授三十余年的臨床心得［1］。該方具有益氣化瘀、溫通止痛的功效，適用于治療冠心病心絞痛之氣虛血瘀證型。前期研究顯示其能明顯降低犬心肌梗死的程度和范圍，增加冠脈血流量，降低灌流阻力，明顯增加心輸出量和心搏出量，降低外周阻力，增加左室做功，對(duì)于心肌缺血?jiǎng)游锬Ｐ途哂袑?duì)抗心率減慢的作用［2~4］。本研究采用多中心、隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照的方法評(píng)價(jià)益氣通脈口服液治療冠心病心絞痛的臨床療效及安全性。參與研究的臨床基地為湖北中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院、武漢市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院、安徽中醫(yī)學(xué)院第一醫(yī)院、廣西中醫(yī)學(xué)院第一醫(yī)院和陜西省中醫(yī)研究院附屬醫(yī)院。現(xiàn)將研究情況報(bào)告如下。
1 資料與方法
1.1 研究設(shè)計(jì) 采用多中心、隨機(jī)、盲法、平行對(duì)照的試驗(yàn)設(shè)計(jì)［5］，評(píng)價(jià)益氣通脈口服液治療冠心病心絞痛氣虛血瘀證型的臨床療效和安全性。參照《中藥治療胸痹臨床研究指導(dǎo)原則》［6］，陽(yáng)性對(duì)照藥物選用舒心口服液，為同樣治療冠心病心絞痛氣虛血瘀證型的中藥保護(hù)品種。按照研究方案篩選、錄取符合要求的自愿者隨機(jī)編號(hào)進(jìn)入4周的臨床觀察。所有受試者分別在用藥前后和用藥期間接受有關(guān)指標(biāo)的評(píng)價(jià)。
1.2 病例選擇
1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) （1）勞累性心絞痛診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照國(guó)際心臟病學(xué)會(huì)、世界衛(wèi)生組織臨床命名標(biāo)準(zhǔn)化聯(lián)合專題組報(bào)告《缺血性心臟病的命名及診斷標(biāo)準(zhǔn)》［7］。勞累性心絞痛穩(wěn)定型特征：心絞痛性質(zhì)穩(wěn)定在1～3個(gè)月以上，病人休息時(shí)心電圖50%以上屬正常，異常心電圖包括ST段和T波改變、房室傳導(dǎo)阻滯、束支傳導(dǎo)阻滯、左束支前分支或后分支阻滯、左心室肥大或心律失常等；疼痛發(fā)作時(shí)心電圖呈現(xiàn)典型的缺血性ST段壓低的改變；偶有陳舊性心肌梗死表現(xiàn)。（2）中醫(yī)診斷、辨證標(biāo)準(zhǔn)：參照GB《中醫(yī)臨床診療術(shù)語(yǔ)證候部分》（1997?03?04發(fā)布）的胸痹心痛氣虛血瘀證型表現(xiàn)，即胸悶胸痛，心悸氣短，神疲乏力，面色紫暗，舌質(zhì)淡紫，脈弱而澀；西醫(yī)檢查有缺血性改變或運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)陽(yáng)性。
1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）患者年齡40～65歲。（2）符合中醫(yī)胸痹心痛氣虛血瘀證型者。（3）西醫(yī)診斷為勞累性心絞痛穩(wěn)定型。（4）知情同意者。凡符合以上四項(xiàng)者，可納入試驗(yàn)病例。
1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）經(jīng)檢查證實(shí)為冠心病急性心肌梗死、重度心絞痛及其他心臟疾病、重度神經(jīng)官能癥、更年期綜合征、甲亢、頸椎病、膽囊病、胃及食管反流等所致的胸痛者。（2）合并重度高血壓（血壓≥180 mmHg/110 mmHg），重度心肺功能不全，重度心律失常，肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病，精神病患者。（3）妊娠或哺乳期婦女。（4）過敏體質(zhì)及對(duì)試驗(yàn)用藥過敏者。
1.2.4 剔除標(biāo)準(zhǔn) 不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者；受試者依從性不好，未按規(guī)定用藥，無(wú)法判斷療效者；自行退出者；有其他并發(fā)癥不能堅(jiān)持者；盲法中破盲者。
1.3 試驗(yàn)方法
1.3.1 病例來(lái)源及分配 為5個(gè)中心的門診和住院病例，均嚴(yán)格控制可變因素，保證嚴(yán)格按照試驗(yàn)方案用藥和觀察。試驗(yàn)病例數(shù)共227例，各中心入選病例數(shù)分別為：湖北中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院48例、武漢市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院48例、安徽中醫(yī)學(xué)院第一醫(yī)院40例、廣西中醫(yī)學(xué)院第一醫(yī)院48例、陜西省中醫(yī)研究院附屬醫(yī)院43例。入選病例隨機(jī)進(jìn)入試驗(yàn)組和陽(yáng)性對(duì)照組，其中試驗(yàn)組114例，陽(yáng)性對(duì)照組113例。
1.3.2 隨機(jī)方法 采用1∶1完全隨機(jī)原則。觀察病例從1～227編號(hào)，應(yīng)用SAS軟件由計(jì)算機(jī)隨機(jī)分為兩組，隨機(jī)選取試驗(yàn)組和陽(yáng)性對(duì)照組，按就診先后順序分配盲號(hào)。病例隨機(jī)分配到5個(gè)中心。
1.3.3 用藥方案 試驗(yàn)藥品為益氣通脈口服液，由四川奇力制藥有限公司提供，20 ml/支，批號(hào)001201，主要藥物組成為黃芪、黃精、莪術(shù)、丹參、延胡索和烏藥等。陽(yáng)性對(duì)照藥為舒心口服液，由湖北民康制藥廠生產(chǎn)，20 ml/支，批號(hào)001103，國(guó)藥準(zhǔn)字Z10900011，主要藥物組成為黨參、紅花、當(dāng)歸、川芎、三棱和蒲黃等。上述試驗(yàn)和陽(yáng)性對(duì)照藥品，制成外觀、形態(tài)、大小、色澤、規(guī)格、包裝和標(biāo)簽等完全一致，統(tǒng)一按隨機(jī)數(shù)編號(hào)。試驗(yàn)藥和陽(yáng)性對(duì)照藥均為口服給藥，20 ml/次，3次/d。療程4周，療程結(jié)束后，停藥隨訪4周。試驗(yàn)期間，所有病例均停止使用有類似功效的益氣活血中藥，抗凝、纖溶藥物和其他防治冠心病心絞痛藥物；如出現(xiàn)心絞痛急性發(fā)作可含服硝酸甘油，但不常規(guī)應(yīng)用。
1.4 盲法設(shè)置 采用雙盲法，兩次揭盲。根據(jù)隨機(jī)表分配藥品。研究人員、發(fā)藥人員及統(tǒng)計(jì)人員各自獨(dú)立。
1.5 觀察項(xiàng)目
1.5.1 療效性指標(biāo) （1）臨床顯效、有效、無(wú)效的療效判定。（2）治療前后48 h內(nèi)心絞痛發(fā)作次數(shù)和持續(xù)時(shí)間。（3）冠狀動(dòng)脈造影陽(yáng)性率。（4）平板運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)陽(yáng)性率。（5）心電圖療效判定。（6）治療前后血脂指標(biāo)：血清膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白。（7）治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)：全血黏度、高切還原黏度、低切還原黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)、紅細(xì)胞剛性指數(shù)、纖維蛋白原、血沉和紅細(xì)胞壓積。（8）于第0、1、2、3、4周定期觀察氣虛血瘀證型中醫(yī)癥候指征，包括胸痛、胸悶、氣短、心悸、疲倦乏力、面色紫黯、自汗和舌苔、舌質(zhì)、脈象，并嚴(yán)格依據(jù)中醫(yī)癥候指征記分法給予各項(xiàng)癥候指征積分。中醫(yī)癥候指征積分評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)如下。（1）胸痛指征：無(wú)疼痛，0分；有較典型的心絞痛發(fā)作，每次持續(xù)時(shí)間數(shù)分鐘，每周疼痛至少發(fā)作2～3次，或每日發(fā)作1～3次，但疼痛不重，有時(shí)需口含硝酸甘油，2分；每天有數(shù)次較典型的心絞痛發(fā)作，每次持續(xù)數(shù)分鐘到10 min左右，絞痛較重，一般都需要口含硝酸甘油，4分；每天有多次典型心絞痛發(fā)作，因而影響日常生活活動(dòng)，每次發(fā)作持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，需多次口含硝酸甘油，6分。（2）胸悶指征：無(wú)癥狀，0分；輕微胸悶，2分；胸悶明顯，有時(shí)嘆息樣呼吸，4分；胸悶如窒，嘆息不止，6分。（3）氣短指征：無(wú)癥狀，0分；一般活動(dòng)后氣短，1分；稍活動(dòng)后氣短，2分；平素不活動(dòng)亦感氣短喘促，3分。（4）心悸指征：無(wú)癥狀，0分；偶爾發(fā)生，不適感輕微，1分；時(shí)有發(fā)生，持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，不適感較明顯，2分；經(jīng)常發(fā)生，惕惕而動(dòng)，難以平靜，甚則影響生活，3分。（5）疲倦乏力指征：無(wú)癥狀，0分；精神不振，氣力較差，可堅(jiān)持日常工作及活動(dòng)，1分；精神疲乏，全身無(wú)力，勉強(qiáng)堅(jiān)持工作，2分；精神氣力嚴(yán)重疲乏，難以堅(jiān)持日�；顒�(dòng)，3分。（6）面色紫暗指征：正常，0分；面色灰滯，1分；輕度紫暗，2
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