PPARβ基因在皮膚損傷愈合中的作用

作者：金良怡，傅家寶，宋永喜
【關(guān)鍵詞】 過氧化物酶體增殖劑激活受體；皮膚；損傷愈合；角朊細胞；核激素受體
［摘要］ 過氧化物酶體增殖劑激活受體（peroxisome proliferators-activated receptors，PPARs）是核激素受體家族中的配體激活受體，在不同的物種中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了它的3種亞型。在成熟小鼠卵泡上皮細胞中，3種亞型是難以檢測的。但是在上皮損傷后的炎癥刺激下PPARβ的表達和活性會大大激活。前炎癥因子TNFα（腫瘤壞死因子α）通過啟動子上的蛋白l結(jié)合位點刺激PPARβ基因的表達，并且對角朊細胞內(nèi)PPARβ配體產(chǎn)物有靶向作用。PPARβ基因表達的增強導致蛋白激酶B-α（protein kinase B-α，Akt1）的磷酸化。其結(jié)果，Akt1的活性增加抑制細胞的凋亡，并在損傷邊緣提供足夠數(shù)量的角朊細胞來執(zhí)行上皮重新形成的功能。觀察發(fā)現(xiàn)PPARβ有多種功能和分布情況，主要的是參與傷口愈合。

［關(guān)鍵詞］ 過氧化物酶體增殖劑激活受體；皮膚；損傷愈合；角朊細胞；核激素受體

過氧化物酶體增殖劑活化受體（peroxisome proliferators-activated receptors，PPARs）控制許多細胞內(nèi)的代謝過程，屬于配體誘導核受體（ligand-inducible nuclear receptors） 超家族PPARs分為3種亞型，即PPARα（NR1C1）和PPARβ/δ（NR1C）、PPARγ（NR1C3）［1］，這些亞型已經(jīng)在脊椎動物體內(nèi)發(fā)現(xiàn)。每一種亞型在組織分布和功能上都表現(xiàn)出特異性。和其他核受體超家族一樣，本質(zhì)上為一類配體依賴的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，它們均為單亞基，具有N端區(qū)（A／B區(qū)）、居中高度保守的DNA結(jié)合區(qū)（C區(qū)）和C端的激素結(jié)合區(qū)（E區(qū)）。其配體為脂溶性分子，受體與配體結(jié)合后，主要通過調(diào)節(jié)靶基因的表達產(chǎn)生生物效應。PPARs與各自的配體結(jié)合后引起本身的構(gòu)象的變化，促進或抑制靶基因的表達。PPARs調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄的經(jīng)典途徑包括其通過與配體結(jié)合的初始激活與RXR的異二聚化。PPAR-RXR二聚體與位于啟動子或基因內(nèi)區(qū)的DNA應答元件（PPRE）結(jié)合。同時，核受體共激活因子（co-activator）與PPAR-RXR協(xié)同作用并且補充和穩(wěn)同活性轉(zhuǎn)錄復合體。未配的PPARβ與共抑制因子（co-repressor）如SMRT、SHARP、NCo和HDACs［2,3］結(jié)合還可以抑制基因。在這種非激活狀態(tài)，PPARβ通過競爭PPRE抑制幾種PPARα和PPARγ靶基因。因此，PPARβ就作為固有性質(zhì)的轉(zhuǎn)錄抑制劑而存在。相反，激活狀態(tài)的PPARβ釋放出共抑制劑，這個共抑制劑可以抑制其他不含有PPRE的基因。這種生理相關(guān)的模式作用還需在體內(nèi)繼續(xù)研究。PPARs最初所表現(xiàn)出來的激活狀態(tài)是由過氧化物酶體增殖劑所引起。

PPARβ在體內(nèi)廣泛表達，在腦、胃、結(jié)腸內(nèi)相對高水平表達［4，5］。本文主要綜述PPARβ在皮膚損傷愈合過程中的多種功能的最新研究進展。

1 傷口上皮的再生

皮膚覆蓋在人和動物體表，直接與外界環(huán)境接觸，是軀體中最大的器官之一。皮膚是把人體與外界相隔的保護屏障，外界的侵襲時可能破壞它的完整性。皮膚損傷后，首要是在損傷部位重建一個有效的表皮屏障，為了避免脫水和機會性的感染，損傷修復過程是感染、修復、基質(zhì)和組織的重建這些事件的重疊組成的［6］。多種生長因子和細胞因子在時間和空間上調(diào)節(jié)這一事件，而這些生長因子和細胞因子又影響多種細胞活性，這些細胞活性在感染和表皮重塑過程中是非常重要的［7］。損傷愈合的主要機制是重新形成的上皮的角朊細胞驅(qū)動過程，此過程與表皮細胞的遷移和增殖的增強有著密切的關(guān)系。損傷的快速應答中角朊細胞既不遷移也不表現(xiàn)增殖的增加。遷移的角朊細胞來自近傷口表皮的基底層或上基底層部，然而離傷口邊緣較遠的基底層中有絲分裂大大增強。這些表型的改變反映了全局基因和蛋白質(zhì)表達的改變。這種改變是在皮膚損傷之后傷口邊緣的PPARβ表達的再激活。

2 PPARβ在傷口修復中的多方面作用

大鼠皮膚的原位雜交證明3個PPARs在新生小狗的表皮中是可以測得的。但是它們在濾泡間角朊細胞的水平與成熟大鼠的皮膚一樣，在出生后5~9天后就降到檢測不到的程度。相反，3種PPARs在毛發(fā)濾泡角朊細胞中仍然表達。在受到皮膚損傷刺激后，在成年動物的傷口邊緣表皮中PPARβ會大量表達，在局部應用血纖維蛋白溶酶原活化因子（TPA）、使用腫瘤活性劑佛波醇治療、拔毛后出現(xiàn)PPARβ大量表達［8］。

一個關(guān)于PPARβ雜合體（PPARβ /-）小鼠的研究發(fā)現(xiàn)了PPARβ在傷口修復中的作用。盡管這種小鼠具有正常皮膚結(jié)構(gòu)，但是雌性小鼠傷口愈合卻延遲了2~3天［8］。與傷口愈合延遲截然不同，進一步的分析表明角朊細胞增殖應答明顯增強。上皮重新形成的延遲現(xiàn)象可以反映一些在關(guān)鍵過程中存在的缺陷，如黏附、遷移、增殖、凋亡。導致PPARβ表達重新激活的主要原因與其后繼在角朊細胞培養(yǎng)中的反應有著密切的關(guān)系。前炎癥細胞因子，如TNFα通過應激相關(guān)信號轉(zhuǎn)導途徑，激活轉(zhuǎn)錄因子復合體激活劑蛋白-1，最后刺激PPARβ基因的表達。重要的是，這些因子同樣可以誘發(fā)產(chǎn)生內(nèi)源性PPARβ配體［9］。了解PPARβ功能的兩個至關(guān)重要的線索來自后來PPARβ野生型（PPARβ / ）和敲除型PPARβ-/-。原代角朊細胞培養(yǎng)的比較分析：（1）PPARβ-/-角朊細胞在黏附和遷移中存在缺陷［8］。與此相反，PPARβ / 細胞培養(yǎng)24 h時，已經(jīng)黏附在培養(yǎng)皿中，而PPARβ-/-角化培養(yǎng)后形成圓形，直到4天后才黏附在培養(yǎng)皿中。體外研究表明由于PPARβ-/-細胞在細胞－細胞連接上存在缺陷，這些細胞的遷移被減弱了。（2）PPARβ-/-角朊細胞易與很多凋亡刺激反應，如去除生長因子、給予TNFα［9］。在傷口愈合過程中的PPARβ /-小鼠的體內(nèi)也發(fā)現(xiàn)PPARβ-/-角朊細胞的凋亡數(shù)量增多［9］。

根本上，突變異種細胞在細胞與基質(zhì)、細胞與細胞之間的連接時存在缺陷，然而PPARβ /-小鼠表現(xiàn)出角朊細胞增生增強對于體內(nèi)中傷口邊緣細胞

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