談中藥抑制細(xì)胞凋亡的研究進(jìn)展

摘要：就近年來(lái)中藥抑制細(xì)胞調(diào)亡的文獻(xiàn)進(jìn)行整理，從中藥調(diào)控細(xì)胞凋亡途徑、影響凋亡信號(hào)傳導(dǎo)、調(diào)控凋亡相關(guān)基因表達(dá)、調(diào)控細(xì)胞因子4個(gè)方面進(jìn)行系統(tǒng)綜述。認(rèn)為中藥在抑制細(xì)胞凋亡方面有較好的作用。

關(guān)鍵詞：凋亡；中藥；綜述

　　細(xì)胞凋亡(apoptosis)是一種細(xì)胞生理性死亡的形式，是多細(xì)胞有機(jī)體為保持身體組織穩(wěn)定、調(diào)控自身細(xì)胞增殖和死亡之間的平衡、由基因控制的細(xì)胞自動(dòng)性死亡過(guò)程，在機(jī)體的生長(zhǎng)發(fā)育、衰老、免疫調(diào)節(jié)、內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定以及腫瘤、感染、自身免疫性疾病等生理病理過(guò)程中均有重要意義。機(jī)體通過(guò)凋亡過(guò)程來(lái)清除體內(nèi)不需要或有害細(xì)胞，或通過(guò)抗凋亡過(guò)程維持細(xì)胞功能。抑制凋亡在維護(hù)生命個(gè)體的穩(wěn)定、抗衰老等過(guò)程中有很重要的作用。近年來(lái)有關(guān)中藥抑制細(xì)胞凋亡的研究日漸增多，研究涉及缺氧、缺血等因素導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)、心腦血管、胃腸功能損傷的保護(hù)、腫瘤治療(放、化療)后骨髓、免疫功能損傷的防治等方面。中醫(yī)藥可對(duì)細(xì)胞凋亡過(guò)程的不同環(huán)節(jié)進(jìn)行調(diào)節(jié)，進(jìn)而抑制細(xì)胞凋亡，維持機(jī)體內(nèi)平衡，阻止組織病理過(guò)程的惡化。
　　
　　1 通過(guò)調(diào)控細(xì)胞凋亡途徑抑制凋亡
　　機(jī)體內(nèi)存在多條細(xì)胞凋亡的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，其中內(nèi)源性的線粒體細(xì)胞色素C途徑和外源性的死亡受體途徑所介導(dǎo)細(xì)胞凋亡是目前研究較多的途徑。
　　1．1 通過(guò)調(diào)控線粒體細(xì)胞色素C途徑抑制凋亡 許多研究結(jié)果均表明，線粒體在細(xì)胞凋亡過(guò)程中起著“主開關(guān)”作用，是最重要的途徑之一，其通過(guò)Cyt－C途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。在細(xì)胞凋亡信號(hào)的刺激下，會(huì)使caspases激活，胞質(zhì)Ca2 水平升高，產(chǎn)生ceramide，諸如此類的改變會(huì)直接或間接地引發(fā)線粒體通透性轉(zhuǎn)變孔道(PTP)開放，使能量產(chǎn)生中斷，線粒體內(nèi)膜跨膜電位(△ψm)的下降，并導(dǎo)致外膜破裂，釋放出Cyt－C等各種活性蛋白，Cyt－C從線粒體內(nèi)釋放是關(guān)鍵的一步。胞漿內(nèi)的Cyt－C在dA7P存在下，與凋亡蛋白酶活化因子－1(Apaf－1)結(jié)合，誘導(dǎo)caspase－9前體的寡聚化，并形成凋亡體。凋亡體的形成可激活caspase－9，繼而活化Caspase－3，啟動(dòng)Caspase的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，引起細(xì)胞凋亡。
　　有研究以缺氧／缺糖再給氧為模型，觀察清開靈注射液對(duì)神經(jīng)細(xì)胞線粒體膜電位的保護(hù)作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)清開靈注射液能顯著降低細(xì)胞內(nèi)Ca2 濃度，抑制細(xì)胞凋亡，提高線粒體膜電位和活性，認(rèn)為清開靈注射液可抑制缺氧一缺糖再給氧損傷所致的線粒體膜電位的降低、抑制神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)鈣超載與抑制細(xì)胞凋亡有關(guān)。
　　1．2 通過(guò)調(diào)控死亡受體途徑抑制凋亡 凋亡還可以通過(guò)死亡受體通路介導(dǎo)，現(xiàn)知死亡受體途徑主要包括Fas／FasL途徑和TNFa／TNFR途徑。死亡受體家族成員包括7NFRl、TNFR2、Fas／CD95、TRAlL－Rs等，當(dāng)死亡受體與其相應(yīng)的配基(死亡配體)特異性結(jié)合后，將凋亡信號(hào)由胞外傳人胞內(nèi)，在連接分子的媒介下，激活Caspase，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。 　　 1．2．1 通過(guò)調(diào)控Fas／FasL途徑抑制凋亡 中藥可以通過(guò)調(diào)控Fas／FasL的表達(dá)，抑制受損細(xì)胞的凋亡。參附注射液對(duì)培養(yǎng)的乳鼠心肌細(xì)胞缺氧及缺氧／復(fù)氧時(shí)凋亡相關(guān)基因Fas／FasL蛋白表達(dá)影響研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)果缺氧4.5h及10.5h后，心肌細(xì)胞Fas／FasL蛋白的陽(yáng)性表達(dá)指數(shù)(positive expressionindex，PEI)參附注射液組明顯低于缺氧組；參附注射液可通過(guò)下調(diào)Fas／FasL蛋白表達(dá)，參附注射液組還見到caspase-3活性下降，提示參附注射液抑制乳鼠心肌細(xì)胞凋亡是通過(guò)Fas／FasL-caspase-3途徑實(shí)現(xiàn)的。
　　1．2．2 通過(guò)調(diào)控TNFa／TNFR途徑抑制凋亡 研究還發(fā)現(xiàn)中藥通過(guò)調(diào)控7NFa／TNFR途徑抑制細(xì)胞凋亡。枸杞多糖對(duì)老年大鼠T細(xì)胞過(guò)度凋亡及相關(guān)基因表達(dá)研究發(fā)現(xiàn)，枸杞多糖可以下調(diào)促凋亡的TNFRl基因mRNA表達(dá)并上調(diào)抗凋亡的Bcl-2基因mRNA表達(dá)，降低老年大鼠T細(xì)胞的過(guò)度凋亡，從而改善老年大鼠T細(xì)胞過(guò)度凋亡的狀態(tài)。
　　
　　2 通過(guò)影響凋亡信號(hào)傳導(dǎo)抑制凋亡
　　細(xì)胞抗凋亡的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是在內(nèi)外生存因子的刺激下，激活多種信號(hào)偶聯(lián)途徑的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程。常見的凋亡信號(hào)傳導(dǎo)途徑有磷脂酰肌醇－3－激酶(P13K)／蛋白激酶B(PKB或稱為AKT)途徑，RAS－MAPK途徑，NF－κB途徑，N()途徑等。 　　 2．1 P13K／PKB途徑 P13K是一種胞內(nèi)磷脂酰肌醇激酶，PKB是P13K的靶蛋白之一，P13K與PKB是促進(jìn)凋亡作用的重要調(diào)節(jié)因子；其過(guò)量表達(dá)可抑制細(xì)胞的凋亡。黃芪多糖(APS)對(duì)2型糖尿病大鼠腎組織胰島素信號(hào)分子表達(dá)的研究發(fā)現(xiàn)，認(rèn)為黃芪多糖降低2型糖尿病大鼠血糖水平的機(jī)制可能與提高糖尿病大鼠腎組織中胰島素受體(InsR)、胰島素受體底物－1(IRS－1)、P13K水平，增加組織對(duì)胰島素的敏感性，改善胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)。
　　2．2 RAS－MAPK途徑 絲裂原活化蛋白激酶家族(MAPKS)參與細(xì)胞凋亡的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程。MAPKS級(jí)聯(lián)反應(yīng)包括MAPKKK，MAPKK與MAPK等3個(gè)順序的活化過(guò)程。每一種激酶又由不同成分組成。MAPK包括ERK，jNK／SAPK，P38。有研究探討肝星狀細(xì)胞絲裂原活化蛋白激酶(HSCs MAPK)通路中ERK、JNK的活化情況，以及丹參藥物血清對(duì)磷酸化細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶(P－ERK)、磷酸化氨基末端蛋白激酶(P－JNK)表達(dá)，肝纖維化大鼠經(jīng)丹參藥物血清干預(yù)后較對(duì)照組均顯著降低，正常大鼠經(jīng)丹參藥物血清干預(yù)后較正常大鼠對(duì)照組也均顯著減少。表明活化的HSCs中ERK、JNK保持著較高的磷酸化水平，兩者介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是HSCs活化和增殖的重要途徑之一；阻斷MAPK信號(hào)通路可能是丹參治療肝纖維化的重要作用途徑之一。
　　2．3 NF－κB途徑 在大多數(shù)細(xì)胞類型中，NF－κB在胞漿中與抑制亞單位lκB結(jié)合形成無(wú)活性的復(fù)合物。在TNF誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡過(guò)程中，可刺激lκB的磷酸化作用及降解作用。使NF－κB能從復(fù)合物中釋放并活化，活化的NF-κB迅速轉(zhuǎn)位進(jìn)入胞核，繼而作用于靶基因，誘導(dǎo)基因表達(dá)，編碼前炎性蛋白，如IFN，細(xì)胞因子，生長(zhǎng)因子，細(xì)胞黏附因子，紅細(xì)胞生成素與MHC－I類分子等，抑制NOS的生成，并誘導(dǎo)編碼凋亡抑制蛋白C－IAPl，C－IAP2基因表達(dá)，誘導(dǎo)抗凋亡基因Bcl－2，Bcl－x1的表達(dá)。探討人參皂甙對(duì)心血管疾病的保健和防治機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)果顯示內(nèi)毒素脂多糖(LPS)促使HUVEC NF－κB向細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)移，人參皂甙則能阻止LPS誘導(dǎo)的NF－κB核內(nèi)轉(zhuǎn)移；能完全阻止LPS致內(nèi)皮細(xì)胞核提取物NF－κB DNA結(jié)合活性；IJs能使HUVl3C PAl－1蛋白及mRNA表達(dá)顯著增強(qiáng)，人參皂甙則使L

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