實體瘤的單克隆抗體治療

【關(guān)鍵詞】 單克隆抗體
　　【摘要】 單克隆抗體是以腫瘤的特異性蛋白為靶點，在腫瘤治療中具有特異性、有效性、低毒性的特點。單克隆抗體治療的靶點包括細胞表面抗原和生長因子受體等。單克隆抗體單一治療和聯(lián)合化療、放療在實體瘤治療中顯示出了很好的療效，抗體與放射性核素結(jié)合的放射免疫性治療也有明顯的療效。本文通過單抗治療機制和臨床治療試驗兩方面介紹了幾種單克隆抗體以及抗體的治療戰(zhàn)略。
　　【關(guān)鍵詞】 單克隆抗體;實體瘤；免疫治療
　　【Abstract】 Monoclonal antibodies have emerged as an important therapeutic properties for tumor by targeting specific proteins of tumor. Those reagents have the advantage of specificity, and efficiency, low toxicity. Those targets for monoclonal antibodies therapy include cellular growth factor receptors and cell surface antigens, etc. Unconjugated antibodies show significant efficacy in the treatment of solid tumors by monotherapy and combining with chemotherapy or radiotherapy. Radioimmunotherapy is that antibodies conjugate to radionuclides shows significant efficacy, too. This review presents some of the moloclonal antibodies and Mab-guided strategies by focusing on the mechanisms and some of experiences reported for Mab evaluated in clinical trials.
　　【Key words】 monoclonal antibody;tumor;immune therapy
　　腫瘤的免疫治療和放射免疫治療開始于20世紀50年代，早期用于治療的抗體是多克隆抗體，但因為其異質(zhì)性和藥學特性不適宜而被淘汰。1975年Kohler和Milstein利用雜交瘤技術(shù)成功制備出單克隆抗體，成為20世紀生物領(lǐng)域的一大技術(shù)革命。隨著單克隆抗體在制備技術(shù)和應用方面的發(fā)展，目前單克隆抗體已在生物學及醫(yī)學領(lǐng)域中廣泛應用，尤其是在腫瘤的診斷和治療方面發(fā)揮了重要作用。
　　單克隆抗體抗腫瘤的機制包括抗體依賴性細胞介導的細胞毒效應（CDCC）或補體依賴性細胞毒效應（CDC）殺死腫瘤細胞；通過抗體競爭地與受體結(jié)合，干擾配體-受體的結(jié)合和相互作用，影響其發(fā)揮生物效應，抑制腫瘤生長；和受體結(jié)合直接誘導腫瘤細胞凋亡等。由于單克隆抗體大部分為鼠源性抗體，在人體內(nèi)會產(chǎn)生人抗鼠抗體（HAMA）,與單抗結(jié)合后降低了抗腫瘤效應。單克隆抗體對血液腫瘤的治療取得了顯著的療效，而實體瘤治療療效不如前者。這可能和抗體分子很難通過毛細血管的內(nèi)皮層，組織穿透力差，腫瘤攝取率低以及實體瘤內(nèi)部的“高壓"狀態(tài)有關(guān)。隨著抗體技術(shù)的發(fā)展和新的靶點的發(fā)現(xiàn)，近年來FDA批準了數(shù)個單克隆抗體用于實體瘤臨床治療，實體瘤的免疫導向治療取得了飛速的發(fā)展。下面對幾種用于實體瘤治療的單克隆抗體進行介紹。
　　1 抗CD20單克隆抗體
　　CD20抗原是分子量為35kD的非糖基化跨膜蛋白。CD20表達在前-B細胞和成熟B細胞膜上，同時有超過90%的B細胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）細胞也表達CD20，而漿細胞、造血干細胞及T細胞則無CD20的表達。CD20可能對Ca2 的跨膜運輸、B淋巴細胞的分化、增殖具有調(diào)節(jié)作用。在血清中無游離CD20存在，最重要的是B淋巴細胞上的CD20很少內(nèi)化和脫落，是B淋巴細胞瘤免疫導向治療的理想靶點。
　　利托昔（Rituximab）是1997年FDA批準用于治療B淋巴細胞NHL的抗CD20嵌合型單克隆抗體，是由鼠抗CD20的可變區(qū)Fab和人IgG1抗體的穩(wěn)定區(qū)Fc段構(gòu)成。Rituximab能夠有效地降低淋巴瘤患者血液循環(huán)中的B細胞數(shù)量，其機制包括：(1)CDC效應；(2)ADCC效應；(3)誘導瘤細胞凋亡，同時它還增加細胞對化療藥物的敏感性。在Ⅲ期臨床試驗中對166例復發(fā)性、難治性和濾泡型NHL進行治療觀察，每周的治療劑量為375mg/m2，經(jīng)過4周治療，有效率為48%,其中完全緩解率（CR）為6%，部分緩解率（PR）為42%。腫瘤體積縮小的患者126例，占總數(shù)的76%，平均藥效持續(xù)時間為11.6個月［1］。聯(lián)合其他的化療藥物進行治療的Ⅱ期試驗中，40例患者接受rituximab和CHOP方案的聯(lián)合治療6周，結(jié)果表明35例患者（其中5例患者因其他原因退出試驗）有效率為100%，其中CR為63%，PR為37%。平均藥效持續(xù)時間為39.7 個月。運用PCR技術(shù)分析發(fā)現(xiàn)8例bcl-2陽性患者經(jīng)治療后7例患者轉(zhuǎn)陰，這些治療效果是單一使用CHOP方案達不到的。目前，rituximab已在臨床廣泛運用。
　　2 抗CD22單克隆抗體
　　CD22是一個135kD的限制性唾液酸糖蛋白，表達在生長期B細胞細胞質(zhì)中。只有分化成熟以后的B細胞表面出現(xiàn)。在人類，大部分循環(huán)系統(tǒng)中的免疫球蛋白IgM陽性和IgD陽性的B細胞在細胞表面表達CD22。CD22在濾泡型、套型和緣區(qū)型B細胞中強烈表達。通過免疫組化、流式細胞儀計數(shù)得出，在B細胞淋巴瘤中至少60%～80%的細胞表達CD22。CD22的功能尚不確定，最近的研究表明CD22是B細胞活化復合物的一個連接分子。在對CD22缺乏的小鼠的研究中發(fā)現(xiàn)骨髓和循環(huán)中成熟的B細胞數(shù)量減少，進一步研究發(fā)現(xiàn)這些B細胞壽命較短，易凋亡。說明CD22是B細胞生長和成熟的關(guān)鍵因子。在與天然配體和抗體結(jié)合以后，CD22迅速內(nèi)化，給B淋巴瘤細胞提供凋亡前信號［2］。
　　LL2抗體（以前叫HPB-2）是一個IgG2a型抗CD22的鼠源單克隆抗體，體外免疫組化證實LL2抗體和51個NHL的B細胞樣本中的50個樣本抗原反應，但不和其他的惡性非淋巴組織反應［3］。人源化的Ig1型LL2是epratuzumab,它降低了免疫原性，延長了半衰期，增強了功能。在單一使用epratuzumab的Ⅰ/Ⅱ臨床試驗研究中，對55例套性NHL患者連續(xù)4周使用epratuzumab單一治療，劑量分別為120、240、360、480、600、1000mg/(m2

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