幽門螺桿菌菌苗及免疫相關(guān)問(wèn)題研究進(jìn)展

　　摘要 幽門螺桿菌（Hp）作為胃炎、胃十二指潰瘍、胃癌、胃淋巴瘤等疾病的重要致病因素已被廣泛確認(rèn)。作為非侵入性細(xì)菌，它引起炎癥及免疫應(yīng)答以及進(jìn)一步的病理?yè)p害是重要的致病機(jī)理，而Hp菌苗也存在免疫保護(hù)和免疫損傷兩方面的作用。本文就Hp菌苗與宿主免疫等相關(guān)問(wèn)題作一簡(jiǎn)要綜述，目的在于為完善Hp菌苗的研究提供理論基礎(chǔ)。

　　幽門螺桿菌（Hp）作為慢性胃炎、胃十二指腸潰瘍、胃癌、胃淋巴瘤發(fā)生發(fā)展中的重要致病因素已為大量研究證實(shí)，其致病機(jī)理包括Hp的尿素酶、蛋白酶、脂酶、磷脂酶A、趨化因子及細(xì)胞空泡毒素（VacA）等直接致病，也包括Hp引起宿主的炎癥及免疫應(yīng)答致病[1]。本文主要就Hp菌苗與宿主的免疫應(yīng)答及相關(guān)問(wèn)題的研究進(jìn)展作一簡(jiǎn)要綜述。

　　hp與菌苗研究

　　Hp感染是世界范圍的，而且是終身感染。新近研究顯示，口服菌苗可誘導(dǎo)針對(duì)Hp感染的保護(hù)性免疫，并且菌苗可治愈已存在的HP感染性病變，從而表明用菌苗治療Hp感染是可行的[2]。用霍亂毒素（CT）B亞單位或大腸桿菌不耐熱毒素（LT）作粘膜佐劑的Hp抗原誘導(dǎo)免疫已獲成功，即Hp對(duì)宿主自然免疫應(yīng)答的抵抗能被瓦解。成功用作Hp菌苗的抗原有Hp細(xì)胞裂解產(chǎn)物、尿素酶、VacA、熱休克蛋白和過(guò)氧化物酶等。免疫學(xué)研究及動(dòng)物模型也證實(shí)口服免疫不僅可以預(yù)防而且能治愈Hp感染，并且鼻內(nèi)及結(jié)腸免疫均可引起胃粘膜的免疫保護(hù)[3]。新近Ghiara等用重組VacA或細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白（CagA）作抗原，減毒的大腸桿菌LT突變體作為佐劑，成功地根除了小鼠模型中的慢性Hp感染，并證明該治療性菌苗對(duì)Hp再感染有同樣有效的免疫防御作用[4]。總之Hp作為非侵入性細(xì)菌，定居于胃粘膜表面，可引起機(jī)體的免疫及炎癥反應(yīng)。面對(duì)機(jī)體強(qiáng)大的免疫應(yīng)答，Hp仍能繼續(xù)生存并致病，其機(jī)理尚不清楚。免疫效應(yīng)分子必須進(jìn)入胃粘膜表面，才能中和和殺傷Hp。目前認(rèn)為該作用與胃分泌液中出現(xiàn)抗Hp特異性分泌型IgA抗體相關(guān)。這種抗體也在感染的動(dòng)物及人體中出現(xiàn)，所以細(xì)胞免疫效應(yīng)在防御或治療Hp感染中的作用仍需進(jìn)一步研究。另外，了解Hp逃逸免疫效應(yīng)分子的機(jī)理以及Hp菌苗誘導(dǎo)宿主的免疫保護(hù)及免疫損傷的機(jī)理，將為更有效的菌苗篩選提供可能。最近報(bào)道對(duì)Hp感染的易感性與小鼠中主要組織相容性復(fù)合體（MHC）位點(diǎn)直接相關(guān)，這是否適用于菌苗設(shè)計(jì)也需進(jìn)一步研究證實(shí)[5]。

　　hp與宿主免疫

　　Hp誘導(dǎo)宿主免疫應(yīng)答的途徑，目前認(rèn)為包括Hp可溶性產(chǎn)物的被動(dòng)吸收，上皮細(xì)胞直接內(nèi)吞細(xì)菌抗原，抗原通過(guò)被破壞的胃上皮進(jìn)入組織激發(fā)機(jī)體的免疫應(yīng)答[6]。粘膜對(duì)不同Hp免疫應(yīng)答的差異是決定病變后果的重要因素。其中包括B細(xì)胞及相應(yīng)的IgG、IgM的體液免疫應(yīng)答，以及在Hp感染相關(guān)慢性活動(dòng)性胃炎病變局部出現(xiàn)T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)的細(xì)胞免疫應(yīng)答[1]。

　　 Hp與體液免疫

　　實(shí)際上所有Hp感染慢性胃炎病人胃粘膜中均有針對(duì)Hp的特異性IgA出現(xiàn)，而IgM應(yīng)答一般只發(fā)現(xiàn)于Hp感染急性期的胃粘膜局部。產(chǎn)生IgG（特別是IgG1）的漿細(xì)胞，在慢性胃炎中明顯增加。在胃十二指腸粘膜局部證明有針對(duì)Hp感染的特異性IgG應(yīng)答。粘膜表面分泌型IgA的出現(xiàn)對(duì)于抑制細(xì)菌抗原的攝取、阻止Hp的粘附和移動(dòng)以及中和毒素都非常重要，即IgA在Hp感染中起保護(hù)性免疫作用。另外，由于IgA不能有效地激活補(bǔ)體，從而在阻滯Hp特異性IgG介導(dǎo)的補(bǔ)體活化及相關(guān)的中性粒細(xì)胞活化炎癥及介質(zhì)釋放中起重要作用。Hp特異性IgE抗體在感染病人的血清中同樣存在，但依賴Hp特異性IgE的肥大細(xì)胞釋放組胺是否在胃粘膜病變中起作用尚不清楚[6]。

　　 Hp與細(xì)胞免疫

　　針對(duì)Hp特異性T細(xì)胞也出現(xiàn)于Hp感染病人的胃粘膜中，其中CD45RO T細(xì)胞在Hp感染相關(guān)的慢性胃炎病人的胃粘膜中明顯增加。分泌γ干擾素而不是白細(xì)胞介素4（IL-4）的T細(xì)胞在病變局部的浸潤(rùn)也證實(shí)Hp誘導(dǎo)的特異性免疫應(yīng)答以Th1型應(yīng)答為主。Hp抗原特異性T淋巴細(xì)胞應(yīng)答，不僅參與調(diào)節(jié)針對(duì)Hp的體液免疫應(yīng)答，而且參與調(diào)節(jié)胃粘膜上皮中與粘膜防御及抗原呈相關(guān)的關(guān)鍵分子的表達(dá)[6]。新近研究發(fā)現(xiàn)，Hp誘導(dǎo)的抗原特異性T淋巴細(xì)胞以輔助性T淋巴細(xì)胞為主，包括Th1及Th2細(xì)胞。其作用包括兩個(gè)方面：增強(qiáng)炎癥反應(yīng)及減少Hp在胃粘膜表面生存。未免疫小鼠感染Hp主要誘發(fā)Th1型應(yīng)答，通過(guò)增加γ干擾素分泌而增強(qiáng)胃粘膜損傷性的炎癥反應(yīng)。相反，Hp菌苗抗原免疫后的小鼠感染Hp既誘發(fā)Th1型應(yīng)答，又誘發(fā)Th2型應(yīng)答。Th2型應(yīng)答通過(guò)增加IgG1抗體、IL-4和IL-5的產(chǎn)生而減少Hp在胃粘膜表面的生存，起免疫保護(hù)作用。Hp及其菌苗誘導(dǎo)Th1和Th2細(xì)胞的作用共存，即增強(qiáng)炎癥反應(yīng)的損傷性作用及減少Hp在胃粘膜表面生存的免疫保護(hù)作用同時(shí)存在。Hp感染誘導(dǎo)的應(yīng)答以Th1型為主，即以炎癥性損傷為主；而疫苗誘導(dǎo)的應(yīng)答以Th2型為主，即以免疫保護(hù)為主。中和γ干擾素可阻斷Th1型免疫應(yīng)答，減輕Hp的致病作用，及增強(qiáng)Th2細(xì)胞在疫苗免疫保護(hù)中的作用，從而達(dá)到治療目的[7]。

　　hp誘導(dǎo)的自然殺傷（NK）細(xì)胞在宿主的防御及炎癥反應(yīng)中起重要作用。外周血淋巴細(xì)胞與Hp的相互作用誘導(dǎo)非MHC限制的NK細(xì)胞活化并分泌γ干擾素，NK細(xì)胞的活化及γ干擾素的分泌對(duì)于激活巨噬細(xì)胞及促進(jìn)Th1型抗原特異性T細(xì)胞應(yīng)答均非常重要。另外，作為NK細(xì)胞的活化因子，IL-12可由Hp刺激的中性粒細(xì)胞及單核細(xì)胞產(chǎn)生[6]。

　　 Hp與自制免疫

　　一些Hp中脂多糖（LPS）的O-特異性多糖鏈抗原區(qū)結(jié)構(gòu)與巖藻糖化的Lewis y血型抗原類似，而另一些菌株與LewisY血型抗原類似[8]。一些抗Hp的單克隆抗體與人和鼠的胃上皮細(xì)胞存在交叉反應(yīng)。這種交叉反應(yīng)與LPS模擬或Hp58kDa蛋白相關(guān)。該58kDa蛋白屬于熱休克蛋白（hsp60）家族成員，與人hsp60有高度同源性。而在T細(xì)胞水平上不存在宿主與細(xì)菌hsp60的交叉反應(yīng)。根除Hp感染的結(jié)果表明無(wú)論是抗LPS決定簇還是hsp60的自身免疫應(yīng)答，對(duì)胃粘膜的完整性沒(méi)有長(zhǎng)期的破壞作用[6]。Ko等用214種抗Hp的單克隆抗體檢測(cè)其與人組織交叉反應(yīng)能力，結(jié)果發(fā)現(xiàn)71種抗體與胃粘膜中Hp起反應(yīng)，25種抗體與胃上皮細(xì)胞反應(yīng)，8種抗體與十二指腸上皮細(xì)胞反應(yīng)。與胃上皮細(xì)胞起交叉反應(yīng)的抗體包括抗Hp尿素酶抗體、抗鞭毛抗體、抗LPS抗體及抗熱休克蛋白抗體。提示Hp引起的宿主自身免疫應(yīng)答涉及多種Hp成分[9]。Faller等發(fā)現(xiàn)Hp感染與抗胃小凹上皮細(xì)胞膜及壁細(xì)胞中小管結(jié)構(gòu)的自身抗體明顯相關(guān)[10]。另外新近研究發(fā)現(xiàn)，HpLPS表達(dá)人血型抗原并非固定不變，而是呈現(xiàn)期相性改變，包括三種類型變異體：第一種是表達(dá)Lewis x型抗原的LPS失去α1，3-巖藻糖，變?yōu)镮抗原，這種改變是可兼管的；第二種是LPS的Lewis x抗原失去聚合主鏈成為表達(dá)單體的LewisY抗原；第三種是LPS lewisY抗原獲得α1，2-巖糖，使LewisX和LewisY抗原的表達(dá)均被增強(qiáng)。表明同一Hp菌珠存在不同的Lewis血型抗原[11]。HPLPS的O-多糖抗原與Lewis血型抗原這種類似結(jié)構(gòu)是否有種于Hp生存、引起宿主的自身免疫應(yīng)答、促進(jìn)Hp粘附及增強(qiáng)炎癥反應(yīng)尚需進(jìn)一步研究證實(shí)[8]。

　　 Hp與免疫抑制

　　有研究提出Hp直接誘導(dǎo)宿主的免疫調(diào)節(jié)，使針對(duì)Hp的有效免疫不能發(fā)生。Hp胞漿中一種非細(xì)胞毒素蛋白可以抑制外周血單個(gè)核細(xì)胞增殖，該蛋白分別抑制單核細(xì)胞表面CD14及T細(xì)胞表面CD25分子的表達(dá)[12]。Hp誘導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)對(duì)免疫介導(dǎo)的粘膜損傷有一定的保護(hù)作用，但同時(shí)也導(dǎo)致Hp感染的長(zhǎng)期持續(xù)存在。盡管Hp能刺激宿主免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗體及細(xì)胞因子，但是Hp亦產(chǎn)生一種介導(dǎo)抑制人細(xì)胞免疫的蛋白質(zhì)，并且Hp編碼的超氧化物歧化酶（SOD）基因與侵襲性細(xì)胞內(nèi)致病菌的SOD基因存在同源性，提示SOD涉及輔助Hp抵抗吞噬細(xì)胞的殺傷作用[8]。另外也有研究發(fā)現(xiàn)活Hp可下調(diào)病毒特異性CD8 細(xì)胞毒性T細(xì)胞應(yīng)答及Th1細(xì)胞分泌細(xì)胞因子的反應(yīng)，從而降低宿主的細(xì)胞免疫應(yīng)答[13]。

　　hp與MHC

　　hp誘導(dǎo)的NK細(xì)胞分泌的γ干擾素使胃上皮細(xì)胞MHCⅡ類抗原表達(dá)增高，即增加對(duì)胃上皮細(xì)胞的細(xì)胞毒損傷作用[6]。Maekawa等發(fā)現(xiàn)Hp誘導(dǎo)胃上皮細(xì)胞MHCⅡ類抗原分子的表達(dá)比γ干擾素的作用強(qiáng)，并且胃上皮細(xì)胞可以起抗原提呈細(xì)胞的作用而參與對(duì)Hp的免疫應(yīng)答[14]。

　　結(jié) 語(yǔ)

　　Hp對(duì)宿主的影響及宿主對(duì)Hp菌苗的應(yīng)答既包括炎癥反應(yīng)，也包括免疫應(yīng)答；既涉及體液免疫應(yīng)答，也涉及細(xì)胞免疫應(yīng)答；既存在免疫保護(hù)作用，也存在免疫損傷作用。因此，深入研究并闡明Hp及其菌苗誘導(dǎo)宿主免疫應(yīng)答的機(jī)理，將為有效的Hp菌苗的研制提供正確的理論指導(dǎo)及新的研究思路。


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