膠體果膠鉍質(zhì)量控制與生產(chǎn)工藝條件研究

　　摘要：目的 探討膠體果膠鉍生產(chǎn)工藝中關(guān)鍵的質(zhì)量控制步驟。方法 根據(jù)果膠漿與硝酸鉍溶液在一定溫度下反應(yīng)可生成膠體果膠鉍，通過乙醇的醇沉效應(yīng)純化膠體果膠鉍，干燥粉碎得成品。主要考察原料配比[n(鉍)/n(山梨醇)]、pH調(diào)節(jié)的KOH用量、醇沉溫度和純化次數(shù)等關(guān)鍵步驟，尋找工藝合成步驟中的各關(guān)鍵點。結(jié)果 [n(鉍)/n(山梨醇)]=(1.35±0.05)：1;pH調(diào)節(jié)的KOH用量=(0.62±0.03)g;醇沉溫度=(55±15)°C;純化次數(shù)為3～5次為宜。結(jié)論 通過對試驗數(shù)據(jù)與成品質(zhì)量的關(guān)系分析，在以上條件下，成品能達到收率最大化和質(zhì)量最優(yōu)化，以適應(yīng)大生產(chǎn)。

　　關(guān)鍵詞：膠體果膠鉍;生產(chǎn)工藝;合成

　　膠體果膠鉍(又稱膠態(tài)果膠鉍)為一種果膠與鉍組成不定的復(fù)合物，是目前國內(nèi)外治療胃及十二指腸潰瘍常用的胃粘膜保護藥[1]，其在酸性環(huán)境下能夠與潰瘍面的黏蛋白形成螫合劑，覆蓋于胃黏膜上阻止H+進入潰瘍面，從而發(fā)揮治療作用[2]。本品為三價鉍的復(fù)合物，無固定結(jié)構(gòu)。在國內(nèi)，膠體果膠鉍的合成工藝較少。在國外，傳統(tǒng)工藝需要合成次硝酸鉍中間體，且需要使用帶刺激性氣味的氨水[3]，工藝復(fù)雜且成本較高。近年來，新工藝是直接用硝酸鉍與山梨醇制鉍液，與果膠溶液一定溫度下反應(yīng)成果膠鉍[4]。本實驗將對傳統(tǒng)工藝的某些關(guān)鍵步驟進行改進，主要考察原料配比[n(鉍)/n(山梨醇)]、pH調(diào)節(jié)的KOH用量、醇沉溫度和純化次數(shù)等關(guān)鍵步驟，以達到反應(yīng)條件可控制，各項質(zhì)量指標可保障。

　　1 材料與方法

　　1.1設(shè)備與儀器 配料罐(江蘇常州市大江干燥設(shè)備廠，YF50型);粉碎機(河南中州重工集團機械公司，HNK4-FSD-100A型);減壓干燥箱(上海風棱實驗設(shè)備有限公司，DZF-6020型);離心機(上海精密儀器儀表有限公司，MDL11-PS-150型);醇沉罐(瑞安市金安制藥機械有限公司，JC30型);反應(yīng)釜(煙臺牟平曙光精密儀器廠，KCF-1.6型)。

　　1.2藥品和試劑 果膠(食品級，上海嶸耀食品配料有限公司，批號：201206);硝酸鉍(化學(xué)純，沈陽瑞豐化學(xué)品有限公司，批號：121201);氫氧化鉀(分析純，日本NISSO，批號：CAS1310-58-3，含量≥95.5%);山梨醇(食品級，廣州市前進化工，批號：201204);95%乙醇(分析純，濟南睿達化工有限公司，批號：201208)。

　　1.3方法

　　1.3.1生產(chǎn)工藝

　　1.3.1.1溶鹽 常溫下加入1倍量的硝酸鉍與2倍量的蒸餾水，并加入山梨醇，攪拌30min使之溶解。加入40%KOH調(diào)pH至12.3左右，濾紙過慮未溶顆粒。備用。

　　1.3.1.2溶膠 按果膠：蒸餾水=1：12比列配置果膠漿。加入果膠相當于硝酸鉍的1.07倍。攪拌60min，使之呈微黏稠，無白色塊狀物的均勻膠狀物。備用。

　　1.3.1.3合成 將上制得的鉍液緩慢倒入果膠溶膠中，攪拌均勻，在室溫下反應(yīng)1h。反應(yīng)液反應(yīng)后的pH應(yīng)當在9.0～10.0。

　　1.3.1.4凝膠 將反應(yīng)液冷卻至35～40℃，加入反應(yīng)液的2倍量95%乙醇。攪拌均勻后，并繼續(xù)冷卻至30℃以下，靜置6～7h，用PS-150型離心機以2000～3000r/min離心，收集沉淀。得粗濕品。

　　1.3.1.5精制 將上步驟的粗濕與蒸餾水按1∶1混合，緩慢加熱至(90±5)°C，攪拌30min行成膠漿，冷卻后，混合品用95%的乙醇按照1∶1體積比混合，攪拌均勻后再用PS-150型離心機以2000～3000r/min離心，收集沉淀。多次重復(fù)該步驟，得精濕品。

　　1.3.1.6干燥 在壓強為50～200P的減壓干燥箱內(nèi)，將精濕品鋪成1～2cm左右均勻厚度，于40°C～70°C減壓干燥3～6h至橫重。得干精品。

　　1.3.1.7粉碎 將上步驟所得干精品加入到粉碎機器，反復(fù)粉碎，粉碎至120目篩。得到膠體果膠鉍原料藥成品。包裝。

　　1.3.2主要指標檢測

　　1.3.2.1鉍含量(方法學(xué)檢測) 取本品0.5g，精密稱定，加硝酸溶液(1→2)5ml，加熱使溶解，再加水150ml與二甲酚橙指示液2滴，用EDTA二鈉滴定液(0.05mol/L)滴定至黃色。每1ml乙二胺四醋酸二鈉滴定液(0.05mol/L)相當10.45mg的鉍(Bi)。

　　1.3.2.2 pH值 取本品50mg，加水50ml，振搖，依法測定(中國藥典2010年版二部附錄ⅥH)，檢測pH。

　　1.3.2.3膠態(tài)穩(wěn)定性 取本品0.25g，置100ml具塞量筒中，加水至100ml，強力振搖1min，使成膠態(tài)溶液，靜置1h，根據(jù)膠態(tài)物的頂面下降的刻度計算膠體的沉降系數(shù)。

　　1.3.2.4 NO3-含量 取本品50mg，加水100ml攪拌后，濾過，取濾液20ml，加對氨基苯磺酸-α-萘胺試液2ml及鋅粉10mg，放置15min，如顯色，與標準硝酸鉀溶液(精密稱取105℃干燥至恒重的硝酸鉀81.5mg，置50ml量瓶中，加水溶解，并稀釋至刻度，搖勻，再精密量取5ml，置100ml量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻。每1ml相當于0.05mg的NO3-)0.6ml用同一方法制成的對照液(0.3%)比較，用紫外-可見光吸收光譜確定其實驗品硝酸根的量。

　　2 結(jié)果與討論

　　2.1硝酸鉍與山梨醇配比對成品鉍含量的影響 圖1是成品鉍含量和硝酸鉍溶解量受硝酸鉍與山梨醇配比的影響情況，圖1顯示，在硝酸鉍與山梨醇配比約為(1.35±0.05)∶1時，既讓硝酸鉍得到了最大有效利用，又可保證成品鉍含量合格。

　　在該生產(chǎn)工藝中，加入了助溶劑山梨醇，山梨醇具有良好的助溶功能，加快硝酸鉍在水中的溶解速率，解決了硝酸鉍在水中微溶和緩慢溶解的不足，加快工業(yè)生產(chǎn)速率。但大于一定量的山梨醇可增加粗品精致過程中Bi離子的溶解，并隨之山梨醇溶解流失。當硝酸鉍與山梨醇的配比過大時，硝酸鉍溶解較低，即鉍的有效使用率較低;當硝酸鉍與山梨醇的配比過小時，帶走大量離子Bi，導(dǎo)致成品鉍含量過低。

　　2.2 KOH用量對成品PH的影響 圖2表明，由成品8.5～10.5區(qū)間確定KOH的用量區(qū)間約為0.59～0.65。在該區(qū)間內(nèi)可以保證成品pH合格。

　　果膠分子含多個-OH、-COOH和-C00CH3(甲氧基)與KOH反應(yīng)常具有強緩沖作用�；�于生產(chǎn)果膠的原材料不一致，其含有的基團不盡相同，常見的低甲氧基果膠、高甲氧基果膠[6]等，此處以高甲氧基果膠為試驗試劑。由于在該合成反應(yīng)前后pH變化特別大，這為生產(chǎn)帶來了不便。為此，做如下探討。

　　2.3溫度對產(chǎn)品干燥時耗和沉降系數(shù)的影響 圖3為近真空條件下，溫度對干燥時耗和沉降系數(shù)的影響。根據(jù)中國藥典2010版二部對膠體果膠鉍原料藥的規(guī)定，每小時沉降系數(shù)為μ≥97%。由圖3分析可得：每小時沉降系數(shù)μ≥97%時對應(yīng)的最大溫度約70°C。干燥時間選擇在3～6h，在該區(qū)間中隨著溫度增加，其干燥時間消耗減少較低。按照干燥時間最大值6h分析到最小溫度約40°C。因此適宜的醇沉溫度約是(55±15)°C，見圖3。

　　濕精成品需要通過干燥，得到干成品顆粒。在干燥過程中，若溫度過高，可提高酶活力加速了果膠物質(zhì)的降解。醇沉后殘留的乙醇在較高溫度條件下與果膠中某些活性官能團發(fā)生副反應(yīng)，導(dǎo)致果膠分子部分變性。因此選擇減壓干燥，降低溫度可使副反應(yīng)速率降低，但增加了工業(yè)干燥時耗。本實驗結(jié)果顯示，醇沉溫度約是(55±15)°C時，可將副反應(yīng)和干燥時耗降低到適合工業(yè)生產(chǎn)的條件。

　　2.4醇沉次數(shù)對殘余NO3-和成品Bi3+含量影響 圖4表明，首先根據(jù)成品Bi3+含量最小值14%確定其醇沉次數(shù)的最大次數(shù)5次;再根據(jù)NO3-的臨界最大值0.8mmol/L確定其醇沉次數(shù)的最小次數(shù)3次。由此可確定醇沉次數(shù)范圍為3～5次。

　　本生產(chǎn)工藝利用乙醇醇沉將果膠膠體反復(fù)沉淀和溶解過程中純化成品，但其醇沉精制過程中，Bi3+隨之醇沉過程中流失。2015版中國藥典二部對膠體果膠鉍原料藥要求，對NO3-的臨界值不大于0.8mmol/L，而對成品Bi3+含量要求為14%～16%。本實驗結(jié)果顯示醇沉次數(shù)范圍為3～5次最為適合。

　　通過上述對實驗數(shù)據(jù)和實際探討，合成膠體果膠鉍質(zhì)量控制的關(guān)鍵步驟在于配料時[n(鉍)/n(山梨醇)]=(1.35±0.05)：1;pH調(diào)節(jié)的KOH用量=(0.62±0.03)g;醇沉溫度=(55±15)°C;純化次數(shù)為3～5次為宜。改進的新工藝解決了傳統(tǒng)工藝中成品鉍離子含量難控制、pH值偏低、膠體的不穩(wěn)定性和雜質(zhì)NO3-偏高的問題，改進的新工藝不僅可以提高產(chǎn)品的質(zhì)量和提高了原料的利用率，同時也大大降低了工藝耗時。

　　參考文獻：

　　[1]歐陽慧英，崔曉彪，王迪，等.膠體果膠鉍陰道泡騰片生產(chǎn)工藝研究[J].北方藥學(xué)，2013，10(10)：50.

　　[2]歐陽升，汪虹.膠體果膠秘治療消化性潰瘍療效分析[J].中國社區(qū)醫(yī)師，2012，14(31)：82.

　　[3]Jukhin Ju M，Afouina L I，Aparnev A I，et al E.Method of Bismuth-potassium-ammonium Citrate Producing：RU，2189942[P].2002-09-27

　　[4]李云鵬，宗國強，馮愛梅.果膠酸鉍鉀的工藝研究[J].精細化工中間體，2001，31(5)：37-38.

　　[5]吳越，李彥.對高甲氧基果膠凝膠特性的研究[J].合肥工業(yè)大學(xué)學(xué)報：自然科學(xué)版，2008，1：158-161.

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