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Basigin的分子作用機(jī)制及其在眼部的生物學(xué)作用論文
Basigin 屬于免疫球蛋白超家族成員，參與胚胎發(fā)育，在損傷修復(fù)、炎癥發(fā)生、纖維及血管增生、腫瘤進(jìn)展等方面都發(fā)揮重要作用。近年研究揭示，Basigin的分子結(jié)構(gòu)特征是其廣泛功能的重要基礎(chǔ)。Basigin 在眼部獨(dú)特的組織特異性表達(dá)是正常視網(wǎng)膜成熟和發(fā)育所必需的。
1 Basigin 的結(jié)構(gòu)特征及其參與生理、病理機(jī)制
1. 1 Basigin 簡(jiǎn)介在認(rèn)識(shí)Basigin 的歷程中，對(duì)不同種屬和組織器官的此類(lèi)同源蛋白分別有不同的命名和表述。鑒于該分子能刺激基質(zhì)金屬蛋白酶( matrix metalloproteinase，MMP) 分泌，促進(jìn)腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移，又被命名為細(xì)胞外基質(zhì)金屬蛋白酶誘導(dǎo)因子( extracellar matrix metalloproteinase inducer，EMMPRIN)。在基因組計(jì)劃中，該基因命名為Basigin( 人類(lèi)縮寫(xiě)為BSG，鼠類(lèi)為Bsg) 。在第六屆人類(lèi)白細(xì)胞分化抗原協(xié)作組國(guó)際會(huì)議上統(tǒng)一命名為CD147。Basigin 的多種命名實(shí)際上也反映了其具有眾多功能的特性。根據(jù)啟動(dòng)子及剪接位置的不同，Basigin 有4 種異構(gòu)體。Basigin-1 具有3個(gè)免疫球蛋白( immunoglobulin， Ig) 結(jié)構(gòu)域，是視網(wǎng)膜特異性異構(gòu)體。Basigin-3 和Basigin-4 只有1 個(gè)Ig 結(jié)構(gòu)域。具有2 個(gè)Ig 結(jié)構(gòu)域的Basigin-2 是最多見(jiàn)的異構(gòu)體，在全身廣泛表達(dá)，在很多文獻(xiàn)中常常被簡(jiǎn)略表達(dá)為Basigin，本綜述也沿用了這種表達(dá)。
1. 2 Basigin 的結(jié)構(gòu)特征與分子伴侶Basigin 作為重要的識(shí)別分子，其功能與分子結(jié)構(gòu)特征、細(xì)胞伴侶的交互作用有密切的聯(lián)系。通過(guò)Basigin 表達(dá)的改變，能造成細(xì)胞相互作用及溝通的障礙，具有重要的生理和病理意義。根據(jù)其結(jié)合靶蛋白或細(xì)胞伴侶的位置不同，將位于同一胞質(zhì)膜的結(jié)合稱(chēng)為順式識(shí)別，位于細(xì)胞外的結(jié)合稱(chēng)為反式識(shí)別。
1. 2. 1 Basigin 二聚體及寡聚化的分子基礎(chǔ)Basigin的跨膜區(qū)、胞質(zhì)尾部及Ig 結(jié)構(gòu)域之間的連接序列為高度保守區(qū)域，尤其是其中的半胱氨酸殘基、天冬酰胺N-糖基化位點(diǎn)及跨膜區(qū)谷氨酸殘基，但I(xiàn)g 結(jié)構(gòu)域在種屬間可變。Ig 結(jié)構(gòu)域之間的連接序列具有獨(dú)特的結(jié)構(gòu)，5個(gè)殘基的連接結(jié)構(gòu)可折疊，具有良好的移動(dòng)性，利于IgG2 結(jié)構(gòu)域改變其朝向，與鄰近配體及伴侶相互作用。Basigin 因此能與其他Ig 家族成員的同源黏附類(lèi)似，形成同源寡聚體。Basigin跨膜區(qū)包含一個(gè)獨(dú)特的包埋的谷氨酸殘基以及亮氨酸拉鏈序列，上述特征有利于蛋白低聚化形成多重蛋白復(fù)合物，參與細(xì)胞信號(hào)通路，例如免疫細(xì)胞受體復(fù)合物的形成。此外，包埋的谷氨酸殘基聯(lián)合富含亮氨酸的跨膜區(qū)域在α-螺旋中通過(guò)氫鍵連接產(chǎn)生強(qiáng)有力的交互作用，有助于形成寡聚體。Basigin的同源二聚體或與其他連接伴侶的異源寡聚化有利于作用于鄰近及遠(yuǎn)處細(xì)胞的共同受體，發(fā)揮多種生物活性。Basigin 的寡聚化還與糖基化有密切關(guān)系。Basigin具有3 個(gè)Asn 糖基化位點(diǎn)，多聚N-乙酰氨基葡萄糖位于Basigin 多糖外鏈，被稱(chēng)為β1，6-支鏈。Basigin通過(guò)糖基化位點(diǎn)與腫瘤細(xì)胞過(guò)表達(dá)的多糖、galectin-3、透明質(zhì)酸結(jié)合。透明質(zhì)酸在腫瘤微環(huán)境中表達(dá)豐富，豐富的細(xì)胞外多聚糖被CD44 和單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)子( monocarboxylate transporter，MCT) -4 識(shí)別，引發(fā)細(xì)胞表面聚集及多成分復(fù)合物的形成，促進(jìn)Basigin寡聚體形成。Basigin 與整合素家族α3β1、α6β1亞基在細(xì)胞接觸部位形成反式識(shí)別復(fù)合物，介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)的黏附，促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)、存活及侵襲。其內(nèi)在機(jī)制為: Basigin 的IgI 結(jié)構(gòu)域糖基化位點(diǎn)與位于整合素β1 亞單位的金屬離子依賴(lài)的黏附位點(diǎn)作用，調(diào)節(jié)MMP 活性，通過(guò)FAK-PI3K 信號(hào)途徑，引發(fā)MMP 合成，促進(jìn)腫瘤侵襲。至少有4種分子介導(dǎo)Basigin 與整合素的交互作用，分別為CD98、CD43、MCT4 及galectin-3。galectin-3 具有獨(dú)特的結(jié)構(gòu)，不僅僅識(shí)別Basigin，也識(shí)別其他蛋白，如β1-整合素的多聚N-乙酰氨基葡萄糖，發(fā)揮蛋白連接構(gòu)架的作用。它通過(guò)分支狀多糖的交聯(lián)，促進(jìn)與β1整合素等其他蛋白的結(jié)合以及Basigin 的自身連接，是Basigin 信號(hào)途徑的重要分子。
1. 2. 2 Basigin 的分子伴侶Basigin 與眾多分子伴侶結(jié)合，通過(guò)多重分子機(jī)制參與多種疾病的病理機(jī)制。Basigin 在惡性腫瘤中尤其高表達(dá)，成為腫瘤分期、分級(jí)和預(yù)后的指標(biāo)以及治療靶點(diǎn)，近來(lái)已成為腫瘤生物學(xué)的研究熱點(diǎn)。MCT 的發(fā)現(xiàn)在Basigin 研究中是一個(gè)突破。MCT 催化短鏈脂肪酸替代物，如乳酸、丙酮酸鹽及酮體的跨細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)。MCT1、MCT3、MCT4 以Basigin 為輔助蛋白。共轉(zhuǎn)染研究顯示，Basigin 在MCT 的跨膜定位中發(fā)揮伴侶的作用。腫瘤細(xì)胞顯著依賴(lài)于需氧糖酵解，需要迅速移除乳酸以維持細(xì)胞內(nèi)pH，因此，MCT 尤其是MCT4的活性加強(qiáng)。Basigin 是MCT 活性的表達(dá)所必需，Basigin 通過(guò)與MCT 的連接在能量代謝中發(fā)揮關(guān)鍵作用。此外，MCT 還與CD44、透明質(zhì)酸、整合素連接，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、存活及侵襲。Basigin加強(qiáng)腫瘤細(xì)胞MMP 的產(chǎn)生及透明質(zhì)酸的產(chǎn)生，引起細(xì)胞外基質(zhì)降解，增強(qiáng)細(xì)胞的移行及增殖，促進(jìn)血管生成。親環(huán)素A 及Basigin 介導(dǎo)了多發(fā)性骨髓瘤對(duì)骨髓的定位作用。骨髓血管的內(nèi)皮細(xì)胞分泌親環(huán)素A，能吸引顯著表達(dá)親環(huán)素A 受體—Basigin 的骨髓細(xì)胞。抗Basigin 抗體能抑制多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞在體內(nèi)支架系統(tǒng)的定位及增殖。Basigin 不僅僅在腫瘤細(xì)胞內(nèi)作用，也作用于鄰近的正常細(xì)胞。Basigin 引發(fā)間質(zhì)細(xì)胞MMP 的產(chǎn)生，促進(jìn)腫瘤侵襲; 也引發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞VEGF 及其受體的表達(dá)，加強(qiáng)血管生成�？笲asigin 抗體及Basigin的siRNA 有望作為抗腫瘤的治療手段。寄生蟲(chóng)蛋白R(shí)H5 是目前唯一的對(duì)所有種類(lèi)寄生蟲(chóng)侵襲都很關(guān)鍵的蛋白，RH5 通過(guò)氨基酸殘基與其連接伴侶Basigin 結(jié)合，參與寄生蟲(chóng)對(duì)紅細(xì)胞的侵襲，從而在瘧疾的發(fā)病機(jī)理中發(fā)揮關(guān)鍵作用。針對(duì)該位點(diǎn)有助于研發(fā)有效的疫苗以預(yù)防瘧疾。體內(nèi)研究中，抗Basigin 抗體能快速清除惡性瘧疾的血液階段的感染，而不具有任何顯著的毒性。親環(huán)素與Basigin 結(jié)合，加強(qiáng)了白細(xì)胞的移行。血小板通過(guò)血小板糖蛋白( platelet glycoprotein VI，GPVI) -Basigin的交互作用，加強(qiáng)了對(duì)血管壁的黏附，引發(fā)血管炎癥，通過(guò)單核細(xì)胞回募形成動(dòng)脈粥樣硬化。
1. 2. 3 Basigin 與囊泡分泌最初，Basigin 是定位于細(xì)胞表面的膜蛋白，但隨著影像技術(shù)的提高，發(fā)現(xiàn)Basigin 也位于亞細(xì)胞空間及細(xì)胞釋放的囊泡內(nèi)。因此，Basigin 能以可溶性形式自細(xì)胞裂解后播散，或以二聚體或者寡聚體存在于細(xì)胞外囊泡中，通過(guò)微環(huán)境與非鄰近細(xì)胞起作用。整合素和galectin-3 在這種識(shí)別中發(fā)揮重要作用。Basigin 相關(guān)的外泌體見(jiàn)于卵巢癌及膽囊癌患者的腹水，甚至可以從癌癥患者的血清中提取包含Basigin 的細(xì)胞外囊泡，作為生物指標(biāo)檢測(cè)治療的反。Basigin 還參與細(xì)胞骨架重塑，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)囊泡分布及囊泡釋放。透明質(zhì)酸作為細(xì)胞外基質(zhì)的重要結(jié)構(gòu)成分，參與惡性腫瘤細(xì)胞動(dòng)力學(xué)作用。Basigin與透明質(zhì)酸的受體CD44 結(jié)合，參與惡性腫瘤侵襲的交互作用及受體酪氨酸激酶引發(fā)的腫瘤耐藥。CD44-透明質(zhì)酸的交互作用增強(qiáng)Basigin 介導(dǎo)的膜型基質(zhì)金屬蛋白( membrane type matrix metalloproteinase，MT1-MMP) 依賴(lài)的侵襲偽足的活性，通過(guò)EGFRRas-ERK 信號(hào)增強(qiáng)侵襲活性。Basigin 還具有調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架重塑、參與細(xì)胞間交互作用、亞細(xì)胞囊泡分布等一系列生物功能。Basigin 與CD44、CD98 形成內(nèi)吞復(fù)合物。Basigin 胞質(zhì)尾部的酸性殘基與微管連接蛋白作用，達(dá)到快速細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移，參與營(yíng)養(yǎng)成分的跨膜外流及ECM 的重塑。此外，Basigin 還與膜聯(lián)蛋白( annexin II，AnxA2) 作用，重排細(xì)胞骨架蛋白，調(diào)整脂質(zhì)閥動(dòng)力學(xué)，參與外泌體的運(yùn)輸。Basigin的細(xì)胞外部分影響AnxA2 的磷酸化、細(xì)胞移動(dòng)性及Basigin 自細(xì)胞的釋放，調(diào)節(jié)MMP 活性，加強(qiáng)腫瘤與基質(zhì)細(xì)胞的溝通，影響腫瘤細(xì)胞移行及侵襲。
1. 2. 4 Basigin 的調(diào)控Basigin 的表達(dá)受多種轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控，包括特殊蛋白1( Sp1) 、Sp3、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化相關(guān)因子及缺氧誘導(dǎo)因子1α( HIF-1α)。值得關(guān)注的是，它還能通過(guò)與MT1-MMP 連接方式去除膜表面蛋白，以自分泌方式調(diào)節(jié)表達(dá)。隨著可溶性Basigin 作用濃度及時(shí)間的增加，細(xì)胞Basigin 的轉(zhuǎn)錄及表面表達(dá)隨之增加。
2 Basigin 在視網(wǎng)膜的特異性表達(dá)及其功能
2. 1 Basigin 是視網(wǎng)膜發(fā)育成熟和發(fā)揮功能的關(guān)鍵糖蛋白健康小鼠的Basigin 表達(dá)于視網(wǎng)膜色素上皮( retinal pigment epithelium，RPE) 細(xì)胞頂端及基底表面、光感受器細(xì)胞體及內(nèi)節(jié)段、Müller 細(xì)胞以及血管�；蚯贸∈蟮难芯孔C實(shí)，Basigin 敲除引起視網(wǎng)膜視桿細(xì)胞和視錐細(xì)胞的功能喪失; 2 周齡的敲除小鼠眼部睜開(kāi)時(shí)，盡管視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)正常，但視網(wǎng)膜電圖的幅度嚴(yán)重降低，提示視網(wǎng)膜成熟障礙; 3周齡視覺(jué)發(fā)育成熟時(shí)，光感受器外節(jié)段較正常稀疏且變短; 8 周齡時(shí)，視網(wǎng)膜變性; 8 個(gè)月齡時(shí)，整個(gè)光感受器層消失。因此，Basigin 基因的失活阻礙了視網(wǎng)膜的正常代謝及成熟。為適應(yīng)光感受器細(xì)胞的高能需求，外層視網(wǎng)膜通過(guò)糖酵解和氧化途徑代謝葡萄糖，產(chǎn)生大量乳酸和CO2。乳酸由Müller 細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)到光感受器細(xì)胞，以供氧化磷酸化所需。MCT 對(duì)乳酸的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)對(duì)維持正常的視網(wǎng)膜功能很重要。MCT1、MCT3 和MCT4在視網(wǎng)膜表達(dá)，以Basigin 為細(xì)胞伴侶。免疫共沉淀及熒光共振能量轉(zhuǎn)移分析顯示，Basigin 與MCT1 在細(xì)胞膜互相作用。在Basigin 缺陷小鼠，MCT 的細(xì)胞表面定位的功能障礙，導(dǎo)致其降解。因此認(rèn)為，MCT 的顯著減少阻斷了能量轉(zhuǎn)運(yùn)，繼而導(dǎo)致光感受器的死亡，造成盲及視網(wǎng)膜變性。
2. 2 Basigin-1 促進(jìn)視錐細(xì)胞的存活及其功能有研究揭示視網(wǎng)膜存在兩個(gè)Basigin 的轉(zhuǎn)錄物，較長(zhǎng)的片段后來(lái)命名為Basigin-1，其表達(dá)僅僅局限于視網(wǎng)膜光感受器細(xì)胞及內(nèi)節(jié)段。相對(duì)分子質(zhì)量較小的蛋白產(chǎn)物命名為Basigin-2。但作為視網(wǎng)膜特異性異構(gòu)體的Basigin-1 的功能一直還不清楚。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，視桿細(xì)胞分泌一種視錐細(xì)胞存活因子，該因子是不具有酶活性的截短的硫氧化蛋白，能加強(qiáng)視錐光感受器細(xì)胞的存活，被命名為RdCVF，具有抗氧化活性。缺乏RdCVF 的小鼠視錐細(xì)胞比對(duì)照小鼠更容易出現(xiàn)氧化損傷，隨著年齡增長(zhǎng)出現(xiàn)光感受器活性的下降。使用質(zhì)譜分析法，發(fā)現(xiàn)Basigin-1 與RdCVF 連接。Basigin-1 位于視錐細(xì)胞表面，變異時(shí)引起視網(wǎng)膜色素變性。Basigin-1與GLUT1 結(jié)合，后者是具有12 個(gè)跨膜區(qū)域的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子。重要的是，離體實(shí)驗(yàn)中加入的RdCVF 增加了光感受器細(xì)胞葡萄糖的吸收、乳酸的釋放及ATP的產(chǎn)生。而且，降低Basigin-1 及GLUT-1 的水平削弱了RdCVF 對(duì)光感受器細(xì)胞的存活作用。因此，RdCVF、Basigin-1 及GLUT1 在細(xì)胞表面形成復(fù)合物促進(jìn)葡萄糖吸收，提供豐富的能量來(lái)源以促進(jìn)細(xì)胞的存活。視網(wǎng)膜色素變性患者在疾病后期階段存在視錐光感受器細(xì)胞的逐漸降解，近期有研究使用AAV 病毒載體攜帶的RdCVF 促進(jìn)了視錐細(xì)胞的存活及殘余視覺(jué)功能的維持，因此有望以基因治療的方式保留中央視力。
3 Basigin 在眼部的其他功能研究
3. 1 Basigin 與眼表?yè)p傷及修復(fù)Basigin 是調(diào)節(jié)MMP 產(chǎn)生和激活的重要誘導(dǎo)劑，參與破壞細(xì)胞間連接，促進(jìn)上皮重排及增加細(xì)胞的移行可塑性。對(duì)急性化學(xué)燒傷患者受傷后1 周內(nèi)實(shí)施羊膜移植，7～ 9 d后去除移植的羊膜。在嚴(yán)重化學(xué)燒傷后急性階段，羊膜內(nèi)浸潤(rùn)的炎性細(xì)胞Basigin 陽(yáng)性表達(dá)明顯多于慢性持續(xù)上皮缺損羊膜移植組。Basigin 主要表達(dá)于正常角膜上皮，但在潰瘍角膜，Basigin 主要表達(dá)于基質(zhì)淺層。MMP-2 與Basigin 共表達(dá)于上皮基質(zhì)邊界，體外共培養(yǎng)技術(shù)也顯示二者共存于成纖維細(xì)胞與上皮細(xì)胞的界面。角膜上皮愈合延遲時(shí)，基底膜的再生被阻斷，角膜上皮細(xì)胞與成纖維細(xì)胞接觸，Basigin 能直接介導(dǎo)上皮基質(zhì)交互作用，促進(jìn)角膜潰瘍中MMP 上調(diào)，加重過(guò)度的基質(zhì)降解和角膜溶解。因此，抑制Basigin 可能成為一種抑制潰瘍區(qū)域產(chǎn)生MMP 的有效治療手段。
Basigin 及MMP-1 也參與圓錐角膜基質(zhì)降解的病理機(jī)制。在圓錐角膜，Basigin 表達(dá)于角膜的所有層面，尤其是組織病理改變的區(qū)域。MMP-1 在圓錐角膜的分布上調(diào)，但表達(dá)區(qū)域與角膜病變及Basigin表達(dá)部位不完全吻合，可能還有其他種類(lèi)的MMP 參與病變。Basigin 及α-平滑肌肌動(dòng)蛋白( α-smoothmuscle actin，α-SMA) 共存于病理性角膜病變基質(zhì)內(nèi)，Basigin 能引導(dǎo)α-SMA 的表達(dá)及膠原收縮，促進(jìn)成纖維細(xì)胞到肌成纖維細(xì)胞的分化，參與組織重塑。用cDNA 轉(zhuǎn)染增加Basigin 的表達(dá)，或給予外源性的Basigin，均能上調(diào)α-SMA 的表達(dá)，增加膠原收縮反應(yīng)。Basigin 對(duì)瞼板腺的發(fā)育很重要，有助于維持眼表穩(wěn)定。Basigin 還可以單體或多體形式可溶性存在于眼內(nèi)，作用于細(xì)胞外微環(huán)境�？扇苄訠asigin見(jiàn)于淚液、房水及玻璃體樣本中。干眼患者眼表的Basigin 和MMP-9 的表達(dá)升高。用高滲環(huán)境培養(yǎng)細(xì)胞，模擬干眼狀態(tài)，Basigin 及MMP-9 的表達(dá)上調(diào)，清除了細(xì)胞緊密連接的重要成分occludin，導(dǎo)致上皮連接的破壞。Basigin 調(diào)節(jié)細(xì)胞表面的occludin 的數(shù)量，保持完整的上皮結(jié)構(gòu)，參與維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。
3. 2 Basigin 與眼后段增殖和炎癥RPE 的黏附、移行及基質(zhì)重塑是增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變的重要特征。失去分化的RPE 細(xì)胞有g(shù)alectin-3 的上調(diào)，重組galectin-3 能抑制RPE 細(xì)胞的黏附和擴(kuò)展。galectin-3 及其N(xiāo) 端的區(qū)域能通過(guò)Basigin 介導(dǎo)引發(fā)MMP表達(dá)，破壞細(xì)胞間連接，促進(jìn)上皮重排，調(diào)節(jié)RPE 細(xì)胞的聚集，促進(jìn)增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變的發(fā)生。年齡相關(guān)性黃斑變性早期階段的特征是富脂質(zhì)的細(xì)胞外基質(zhì)沉積于RPE 下，導(dǎo)致玻璃膜增厚，視網(wǎng)膜下沉積物聚集。蛋白組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，RPE 衍生的基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-2、MMP-14 及Basigin 是參與細(xì)胞外基質(zhì)代謝和重塑的關(guān)鍵蛋白。高血壓是年齡相關(guān)性黃斑變性的主要危險(xiǎn)因素。血管緊張素II 是與高血壓最密切相關(guān)的激素，它通過(guò)激活細(xì)胞分裂素( MAPK) 信號(hào)途徑，提高M(jìn)MP-2 的活性、MMP-14 及Basigin 蛋白的表達(dá)，引發(fā)視網(wǎng)膜基底膜的破壞，加快視網(wǎng)膜下沉積物的進(jìn)展。應(yīng)用蛋白質(zhì)組學(xué)方法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，馬葡萄膜炎R(shí)PE 表面蛋白的Basigin 有顯著下調(diào)。Basigin 參與細(xì)胞黏附、轉(zhuǎn)運(yùn)及細(xì)胞溝通，因此Basigin 在葡萄膜炎的下調(diào)可能破壞RPE 細(xì)胞間功能，增加外層血-視網(wǎng)膜屏障的通透性及自身侵襲性白細(xì)胞對(duì)內(nèi)眼的浸潤(rùn)。
4 小結(jié)
Basigin 在體內(nèi)的功能廣泛，通過(guò)多因素、多環(huán)節(jié)的交互作用影響體內(nèi)微環(huán)境，參與機(jī)體精細(xì)、復(fù)雜的調(diào)控，引起一系列病理生理變化。盡管研究起步較晚，但Basigin 在眼部的病理生理功能及其機(jī)制值得深入探討，有望為視網(wǎng)膜疾病的臨床治療提供新的策略。
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