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預(yù)測蛋白質(zhì)二級結(jié)構(gòu)的快速方法
蛋白質(zhì)二級結(jié)構(gòu)預(yù)測方法是首先預(yù)測蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)類型，下面是小編搜集整理的預(yù)測蛋白質(zhì)二級結(jié)構(gòu)的快速方法的內(nèi)容，歡迎閱讀參考。
預(yù)測蛋白質(zhì)二級結(jié)構(gòu)的快速方法 篇1
1、研究背景及意義
蛋白質(zhì)二級結(jié)構(gòu)的預(yù)測是生物、數(shù)學(xué)與計算機交叉領(lǐng)域的課題，進(jìn)行二級結(jié)構(gòu)預(yù)測對于理解蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系，以及分子設(shè)計、生物制藥等領(lǐng)域都有重要的現(xiàn)實。隨著人類基因組計劃的順利實施，已知氨基酸序列的蛋白質(zhì)數(shù)量成級數(shù)增長，目前試驗手段主要依靠X射線晶體衍射與核磁共振方法測定蛋白質(zhì)二級結(jié)構(gòu)，但測定周期較長，導(dǎo)致已測定二級結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)數(shù)量與已知氨基酸序列的蛋白質(zhì)數(shù)量差距越來越大，要求有一種快速簡潔而適用性強的預(yù)測蛋白質(zhì)二級結(jié)構(gòu)的方法。而蛋白質(zhì)的氨基酸排列順序決定了它的空間結(jié)構(gòu)，空間結(jié)構(gòu)體現(xiàn)了蛋白質(zhì)的生理功能，那么就可以從已知序列和結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)出發(fā)，挖掘出其中的關(guān)系，就可以預(yù)測出其他已知序列的蛋白質(zhì)的二級結(jié)構(gòu)。如果準(zhǔn)確率達(dá)到要求則對于了解生命現(xiàn)象的本質(zhì)，解釋疾病的發(fā)生機制，診斷、治療疾病、設(shè)計新藥、通過不同生物蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)研究生物進(jìn)化、利用其他生物為人類服務(wù)等都有著非常重要的.意義。綜上，蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的預(yù)測對于蛋白質(zhì)的研究與應(yīng)用領(lǐng)域具有很好的推動作用。
2、預(yù)測方法
二級結(jié)構(gòu)預(yù)測一直都是學(xué)者喜歡研究的問題，研究時間長，目前預(yù)測二級結(jié)構(gòu)預(yù)測的方法已經(jīng)有很多，但是在準(zhǔn)確率上都達(dá)不到所希望的要求，因此無數(shù)的人依然為此努力著。
(1)經(jīng)驗參數(shù)法。
經(jīng)驗參數(shù)法是一種基于單個氨基酸殘基統(tǒng)計的經(jīng)驗預(yù)測方法。通過統(tǒng)計分析，獲得的每個殘基出現(xiàn)于特定二級結(jié)構(gòu)構(gòu)象的傾向性因子，進(jìn)而利用這些傾向性因子預(yù)測蛋白質(zhì)的二級結(jié)構(gòu)。1970年由PeterY.Chou和GeraldD.Fasman提出Chou-Fasman方法是預(yù)測蛋白質(zhì)二級結(jié)構(gòu)的經(jīng)驗方法。這種方法基于每個氨基酸在α螺旋的相對頻率，測試表，和通過X射線晶體學(xué)已知的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。從這些頻率、概率參數(shù)，可知道每個氨基酸在各個二級結(jié)構(gòu)類型的外觀，而這些參數(shù)是用來預(yù)測某一氨基酸序列將形成一個螺旋，一個測試鏈，或一個又一個蛋白質(zhì)的概率的。該方法在確定正確的二級結(jié)構(gòu)準(zhǔn)確性約50-60%，這明顯比現(xiàn)代機器學(xué)習(xí)技術(shù)的準(zhǔn)確性要低。
(2)GOR方法。
GOR方法是一種基于信息論和貝葉斯統(tǒng)計學(xué)的方法，是統(tǒng)計算法中理論基礎(chǔ)最好的。GOR將蛋白質(zhì)序列當(dāng)作一連串的信息值來處理，基本原理是將蛋白質(zhì)的一級結(jié)構(gòu)和二級結(jié)構(gòu)看成一個轉(zhuǎn)化過程的兩個相互聯(lián)系的信息；GOR方法不僅考慮被預(yù)測位置本身氨基酸殘基種類的影響，而且考慮相鄰殘基種類對該位置構(gòu)象的影響。為了避免大量的實驗數(shù)據(jù)，GOR將信息函數(shù)分為多項式和的形式。
(3)Lim方法-立體化學(xué)方法。
氨基酸的理化性質(zhì)對二級結(jié)構(gòu)影響較大，在進(jìn)行結(jié)構(gòu)預(yù)測時考慮氨基酸殘基的物理化學(xué)性質(zhì)。立體化學(xué)是從三維空間揭示分子的結(jié)構(gòu)和性能。手性分子是立體化學(xué)中極其重要的部分之一。同分異構(gòu)在有機化學(xué)中是極為普遍的現(xiàn)象。立體異構(gòu)是指分子中的原子或基團在空間的排列不同步產(chǎn)生的異構(gòu)現(xiàn)象。利用不同氨基酸家族的性質(zhì)差異來進(jìn)行二級預(yù)測。
(4)同源分析法。
同源分析法是將待預(yù)測的片段與數(shù)據(jù)庫中已知二級結(jié)構(gòu)的片段進(jìn)行相似性比較，利用打分矩陣計算出相似性得分，根據(jù)相似性得分以及數(shù)據(jù)庫中的構(gòu)象態(tài)，構(gòu)建出待預(yù)測片段的二級結(jié)構(gòu)。該方法對數(shù)據(jù)庫中同源序列的存在非常敏感，若數(shù)據(jù)庫中有相似性大于30%的序列，則預(yù)測準(zhǔn)確率可大大上升。
(5)BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法。
在生物信息學(xué)研究中，應(yīng)用得最多的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型是多層前饋網(wǎng)絡(luò)模型，這種模型使用最廣泛的算法是BP算法，即反向傳播算法。它屬于有導(dǎo)師學(xué)習(xí)的算法。這種模型也叫BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。網(wǎng)絡(luò)通過對已有氨基酸編碼建立序列到結(jié)構(gòu)，結(jié)構(gòu)到結(jié)構(gòu)的兩層網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行學(xué)習(xí)，預(yù)測的準(zhǔn)確性上有極大的提高。
3、方法分析
蛋白質(zhì)二級結(jié)構(gòu)預(yù)測方法是首先預(yù)測蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)類型，然后再預(yù)測二級結(jié)構(gòu)。通過對各個方法的比較可以得到：
(1)與傳統(tǒng)經(jīng)典方法相比，利用特征信息提取方法可涵蓋序列統(tǒng)計特征、氨基酸物理化學(xué)特征、氨基酸片段位置分布三方面的信息，此方法可以較為全面地反映出蛋白質(zhì)序列中有代表性的特征信息。
(2)通過采用有效的特征挑選算法以及分類算法，既有效減少了信息的冗余，又提高了結(jié)構(gòu)類預(yù)測模型的準(zhǔn)確率。
綜上，本研究從信息學(xué)角度出發(fā)，系統(tǒng)地解決蛋白質(zhì)信息提取、多特征信息組合及結(jié)構(gòu)類預(yù)測等信息處理問題，有助于蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)及功能研究，同時也對蛋白質(zhì)序列分析、機器學(xué)習(xí)領(lǐng)域的發(fā)展有很大的幫助。
(3)目前普遍使用的，考慮多條序列的方法，運用長程信息和蛋白質(zhì)序列的進(jìn)化信息，準(zhǔn)確度有了比較大的提高。
4、結(jié)語
由上述的各種方法可以看出有很多方面的因素會影響蛋白質(zhì)二級結(jié)構(gòu)的預(yù)測，如目前已知的蛋白質(zhì)太少，大部分處于未知階段。
針對目前的蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫資源的貧乏性特點，如何選擇適當(dāng)?shù)念A(yù)測方法和評估準(zhǔn)則將決定蛋白質(zhì)預(yù)測的準(zhǔn)確率的高低。因此在選擇時應(yīng)該多種方法綜合利用，不僅包括各種預(yù)測方法的綜合，而且也包括結(jié)構(gòu)實驗結(jié)果、序列對比結(jié)果、蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)分類預(yù)測結(jié)果等信息的綜合。多個程序同時預(yù)測，綜合評判得到一致結(jié)果；序列比對與二級結(jié)構(gòu)預(yù)測；雙重預(yù)測。對模型進(jìn)行反復(fù)優(yōu)化，以提高預(yù)測的準(zhǔn)確率和實際價值。
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預(yù)測蛋白質(zhì)二級結(jié)構(gòu)的快速方法 篇2
摘要：
基于空間約束的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測方法是一種以已知結(jié)構(gòu)為模板預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的方法。其中，它提取了模板結(jié)構(gòu)中的同源約束，結(jié)合力場中的立體化學(xué)約束，作為優(yōu)化初始結(jié)構(gòu)的條件，從而對初始結(jié)構(gòu)進(jìn)行調(diào)整，最終得到模型。本文主要綜述了基于空間約束的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測方法的原理，所涉及的空間約束，以及應(yīng)用與軟件。
關(guān)鍵詞：
蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測；空間約束；同源模建
近些年來，基因組計劃為我們提供了大量的蛋白質(zhì)序列。我們只有理解了新蛋白質(zhì)的功能，基因組計劃才能真正實現(xiàn)它的意義。為了描述，理解和操控蛋白質(zhì)的功能，就必須首先確定蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)。然而，實驗方法測定蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)代價很高且費時費力。由于實驗方法確定蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)存在缺陷和不足，蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)確定的速度跟不上序列測定的速度，且差距在不斷擴大。因此，完全依靠實驗方法確定蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)已經(jīng)不能滿足現(xiàn)實的需求[1]。上世紀(jì)70年代，人們發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)三級結(jié)構(gòu)是由其一級序列決定的，這也就意味著可以從蛋白質(zhì)序列中獲取蛋白質(zhì)三級結(jié)構(gòu)的信息。這一發(fā)現(xiàn)為計算機預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)提供了理論依據(jù)。經(jīng)過了40余年的發(fā)展，計算機預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的技術(shù)日趨成熟。其中，同源模建方法是一種以已知結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)為模板預(yù)測目標(biāo)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的方法。因為一級序列的相似性越高，兩個蛋白質(zhì)的三級結(jié)構(gòu)的相似性也越高。
同源模建方法是從模板序列和目標(biāo)序列的比對開始的。合適的模板是同源模建得到好模型的基礎(chǔ)。同源模建方法一般分為四個步驟：序列比對，模建結(jié)構(gòu)，結(jié)構(gòu)優(yōu)化和結(jié)構(gòu)評估[2]。
不同的同源模建方法的區(qū)別主要體現(xiàn)在第二步模建目標(biāo)模型上。最傳統(tǒng)的也是使用最廣泛的模建方法是剛體裝配法。此方法使用從已知結(jié)構(gòu)中獲得的剛體結(jié)構(gòu)信息組裝模型�；谶@類同源模建方法的程序有COMPOSER。另一類方法就是片段匹配法。片段匹配法，又稱坐標(biāo)重建法，是基于發(fā)現(xiàn)大部分的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)片段都是聚類到大約100個結(jié)構(gòu)分組中。搜索并確定其余原子坐標(biāo)的方法一般是搜索所有已知結(jié)構(gòu)或者是基于能量函數(shù)的構(gòu)象搜索。第三類同源模建方法是基于空間約束的同源模建方法。由于這種基于約束的模建方法可以使用關(guān)于目標(biāo)序列的各種不同的信息，所以它是所有同源模建方法中最有前途的[3]。
1.基于空間約束的同源模建方法
基于空間約束的同源模建方法通過目標(biāo)序列與模板序列的比對結(jié)果，得到目標(biāo)序列結(jié)構(gòu)上的許多約束或者限制。這些約束通常是通過假設(shè)目標(biāo)序列和模板序列上的相對應(yīng)的距離和角度是相似的得到的�？臻g約束除了這些同源約束還包括：立體化學(xué)約束。然后使用空間約束來優(yōu)化模型的初始結(jié)構(gòu)，使模型結(jié)構(gòu)對這些空間約束的違背最小，從而得到最終的模型結(jié)構(gòu)。模型的初始結(jié)構(gòu)可以通過距離幾何法或真實空間優(yōu)化法來實現(xiàn)。然后空間約束和力場數(shù)據(jù)項都被整合到一個客觀函數(shù)中去。最后，在笛卡爾坐標(biāo)系中當(dāng)客觀函數(shù)的函數(shù)值最小時，得到模型的最終結(jié)構(gòu)�；诳臻g約束的同源模建方法的優(yōu)勢之一是不同來源的約束和限制都很容易被添加到同源約束中去。同樣，基于空間約束的同源模建方法的進(jìn)一步的發(fā)展也是因為各種約束的加入，使得這種方法更加完善。當(dāng)然，好的優(yōu)化算法的選擇也是改善這種方法的途徑[4]。
1.1距離約束和距離幾何法 最早的基于約束的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測方法使用的約束一般都是距離約束，這些距離約束數(shù)據(jù)都是來自實驗檢測結(jié)果。PerJ Kraulis等人[5]提出了一種使用核磁共振數(shù)據(jù)確定蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的方法，其中使用了蛋白質(zhì)原子間的距離數(shù)據(jù)。Hiroshi Wako等人[6]應(yīng)用距離約束法預(yù)測了牛胰蛋白酶抑制劑的三級結(jié)構(gòu)。其中，他們考慮了氨基酸殘基的親疏水性，并且設(shè)定了螺旋與延伸結(jié)構(gòu)和片層結(jié)構(gòu)中的平均距離，合并了特定的半胱氨酸殘基之間的二硫鍵的位置信息和五個特殊的殘基對之間的確切距離信息。他們定義了一個客觀函數(shù)，通過使用這一系列的距離約束數(shù)據(jù)，使客觀函數(shù)最小化，從而確定目標(biāo)蛋白質(zhì)的.最終結(jié)構(gòu)。其中使用的距離約束數(shù)據(jù)都是通過對14個已知結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)的距離數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析總結(jié)得到的。
距離約束數(shù)據(jù)方便使用分子內(nèi)部坐標(biāo)表示，分子內(nèi)部坐標(biāo)僅僅體現(xiàn)保守結(jié)構(gòu)特征的相對位置，而忽略分子的位置和方向。其他模建研究表明使用距離坐標(biāo)系統(tǒng)處理分子內(nèi)部結(jié)構(gòu)約束問題非常有用。因為歐幾里得變換群中的每一個幾何特征不變量都可以用距離來表示，所以距離坐標(biāo)系統(tǒng)可以替代笛卡爾坐標(biāo)。笛卡爾坐標(biāo)可以通過程序重新恢復(fù)。Havel TF等人[7]結(jié)合使用核磁共振數(shù)據(jù)和距離幾何法確定了胰蛋白酶抑制劑的結(jié)構(gòu)，并證明了使用該方法計算蛋白質(zhì)的完整結(jié)構(gòu)是可行的。使用距離幾何法解決同源模建問題，就是一個確定具有同源性的蛋白質(zhì)中結(jié)構(gòu)相似的原子的分子內(nèi)距離的過程。Andras Aszodi等人[8]設(shè)計了一種基于距離幾何法的同源模建方法，這種方法能在相對較短的時間內(nèi)得到大量的低分辨率的片段，它是通過一系列的嵌入折疊整個簡化的模型，也就是把結(jié)構(gòu)投射到逐漸減小的維度的歐幾里德空間中去。
1.2空間約束和真實空間優(yōu)化法 基于空間約束的同源模建方法逐漸被人們認(rèn)可，越來越多的其他類型的約束信息被添加到方法中來。這也使得這種方法越來越完善。Andrej Sali等人[9]開發(fā)了一種整合了多種空間約束的同源模建方法，其中包含的空間約束有Cα原子之間的距離約束，NO原子之間的距離約束，立體化學(xué)約束，主鏈二面角約束以及側(cè)鏈二面角約束。這種方法的基本步驟是，首先，根據(jù)模板序列與目標(biāo)序列的比對結(jié)果，從模板結(jié)構(gòu)中提取相對應(yīng)的同源約束，這些約束的展現(xiàn)形式都是概率密度函數(shù)，也就是每一個同源約束就產(chǎn)生一個概率密度函數(shù)；然后通過多目標(biāo)函數(shù)法和共軛梯度算法來對得到的概率密度函數(shù)進(jìn)行優(yōu)化，得到最優(yōu)解，即模型結(jié)構(gòu)信息。
Cα原子之間的距離約束，也就是約束目標(biāo)蛋白質(zhì)中兩個不同氨基酸殘基的Cα原子之間的距離的概率密度函數(shù)。這個概率密度函數(shù)也就是一個高斯分布，其中高斯分布的平均值是模板結(jié)構(gòu)中對應(yīng)殘基的Cα原子之間的距離，標(biāo)準(zhǔn)差是通過已知結(jié)構(gòu)中Cα原子之間的距離；兩個比對序列的部分同源性；已知結(jié)構(gòu)中這段距離兩端的殘基的部分溶劑親和性；距離兩端的殘基離空位的平均距離四個參數(shù)根據(jù)相應(yīng)的計算公式得到的。立體化學(xué)約束是根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)力場數(shù)據(jù)對目標(biāo)蛋白質(zhì)中的原子位置的約束。其中涉及了原子距離，角度，二面角，所以立體化學(xué)約束函數(shù)也有很多種，比如高斯函數(shù)，余弦函數(shù)等等。構(gòu)建這些約束函數(shù)所需要的參數(shù)也是來源于力場數(shù)據(jù)。蛋白質(zhì)中主鏈骨架原子之間的鍵形成的二面角稱為主鏈二面角。根據(jù)組成二面角的原子類別的不同，可以將主鏈二面角分為三類。其中，由于二面角位置的特殊性，第三類主鏈二面角的變化比較單一。正是這樣，前兩類二面角的變化就成了討論主鏈二面角的關(guān)鍵。根據(jù)前兩類主鏈二面角的變化，主鏈構(gòu)象分為A，B，P，G，L和E六個類別。并且，每個主鏈二面角構(gòu)象類別中的二面角分布都是一個高斯分布，這樣每一個分布都可以用一個概率密度函數(shù)表示出來。在考慮目標(biāo)序列中固定部位的主鏈構(gòu)象的約束時，就使用六個類別的概率密度函數(shù)的一個加權(quán)和來表示。其中，每一個類別高斯函數(shù)的平均值，標(biāo)準(zhǔn)差和權(quán)重都是通過統(tǒng)計分析得到的。Andrej Sali等人[10]使用了一個含有1000個蛋白質(zhì)的數(shù)據(jù)集，統(tǒng)計分析了不同殘基類型情況下的主鏈二面角的類別分布，得到了每一個主鏈構(gòu)象類別的高斯函數(shù)的平均值，標(biāo)準(zhǔn)差和權(quán)重三個參數(shù)的數(shù)據(jù)。
1.3其他約束 同源模建方法得到的模型的可靠性很大程度上依賴于目標(biāo)序列與模板序列的序列一致性。蛋白質(zhì)超家族成員之間存在的結(jié)構(gòu)差異不僅體現(xiàn)在空位區(qū)域上而且還體現(xiàn)在二級結(jié)構(gòu)位置的移位。這就造成了同源模建方法的一個內(nèi)在局限性。Saikat Chakrabarti等人[11]添加遠(yuǎn)距離模板中的保守片段作為額外的空間約束，在一定程度上改善了基于空間約束的同源模建方法的這一問題。他們使用主流的結(jié)構(gòu)化片段的數(shù)據(jù)庫SMoS，這個數(shù)據(jù)庫整個了許多高保守結(jié)構(gòu)的殘基片段。他們利用了數(shù)據(jù)庫中的殘基片段的結(jié)構(gòu)信息，將這些結(jié)構(gòu)信息作為額外約束信息添加到同源模建方法中去。BooJALA V B Reddy等人[12]將二級結(jié)構(gòu)信息和氨基酸長距離接觸圖添加到基于空間約束的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測的方法中，改善了含有高比例螺旋或折疊結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)的預(yù)測精度。
2.軟件與應(yīng)用
MODELLER是一款同源模建軟件[13]。其中，使用的原理就是基于空間約束的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測。簡而言之，軟件的輸入項是模板序列與目標(biāo)序列的比對結(jié)果，模板序列的結(jié)構(gòu)文件和腳本文件。然后，MODELLER就能自動計算出目標(biāo)序列中所有非氫原子的坐標(biāo)。MODELLER軟件中涉及到的空間約束包括：同源約束，立體化學(xué)約束，統(tǒng)計約束和其他額外添加的約束。軟件沒有界面交互系統(tǒng)，只能通過腳本進(jìn)行使用。
MODWEB是一種自動同源模建的網(wǎng)上服務(wù)器[14]。它接收一條以上的FASTA序列，然后在PDB數(shù)據(jù)庫中搜索最可行的模板，并計算出提交的目標(biāo)序列的模型。MODWEB使用的原理與MODELLER類似，只是在兩個步驟進(jìn)行了改進(jìn)。它使用的模板搜索方法是序列結(jié)構(gòu)比對，搜索使用的模板也不止一個。對于單個提交序列，MODWEB是通過郵件的形式返回結(jié)果。如果提交的序列不止一條或者包含結(jié)構(gòu)時，返回的結(jié)果將被作為一個單獨的數(shù)據(jù)集添加到蛋白質(zhì)模型的相關(guān)數(shù)據(jù)集中。
3.展望
隨著越來越多的蛋白質(zhì)序列的三級結(jié)構(gòu)被測定，同源模建的使用范圍也不斷擴大。其中，基于空間約束的同源模建方法是在所有同源模建方法中表現(xiàn)最好的方法。目前，對基于空間約束的同源模建方法的研究也越來越深入。許多額外的實驗數(shù)據(jù)約束被添加到方法中來，比如，核磁共振數(shù)據(jù)，交聯(lián)試驗數(shù)據(jù)，熒光光譜實驗數(shù)據(jù)，微電子圖像重建實驗數(shù)據(jù)和定點突變實驗數(shù)據(jù)。實驗數(shù)據(jù)約束的添加使基于空間約束的同源模建方法的預(yù)測結(jié)果更加的合理。
總之，基于空間約束的同源模建方法具有能添加多種來源的數(shù)據(jù)約束的特點，是同源模建方法中與實驗數(shù)據(jù)聯(lián)系最深的方法，也意味著是最有潛力的方法。
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