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酶法制備阿莫西林的工藝優(yōu)化研究

時間:2020-10-04 12:23:34 生物科學(xué)畢業(yè)論文 我要投稿

酶法制備阿莫西林的工藝優(yōu)化研究

  摘 要:阿莫西林在臨床上是一種十分常見的抗菌類藥物,當(dāng)前在制備方法上也有了非常顯著的進(jìn)步,一般在制備阿莫西林的過程中主要采用兩種方法,一種是酶法,一種是化學(xué)法,相比較而言,酶法應(yīng)用的深度和廣度都是不如化學(xué)法的,但是酶法的工藝優(yōu)勢卻十分的明顯,所以,我們也可以基本斷定酶法是阿莫西林制備的一個重要的發(fā)展方向。本文主要分析了酶法制備阿莫西林的工藝優(yōu)化,以供參考和借鑒。

酶法制備阿莫西林的工藝優(yōu)化研究

  關(guān)鍵詞:酶法;制備工藝;優(yōu)化方案;阿莫西林

  阿莫西林在抗生素類藥物中扮演著十分重要的角色,當(dāng)前,阿莫西林的市場需求在不斷的加大,在這樣的情況下,必須要不斷的完善阿莫西林制備的工藝和水平,只有這樣,才能更好的保證阿莫西林的質(zhì)量。當(dāng)前化學(xué)法在應(yīng)用中具有較強(qiáng)的廣泛性,這種方法成熟度雖然已經(jīng)很高,但是它依然存在著諸多方面的不足,其生產(chǎn)的周期比較喜歡哪個,生產(chǎn)效率也不是很高,生產(chǎn)過程中所需要的成本相對也多,此外還會產(chǎn)生很多對人體產(chǎn)生傷害的物質(zhì),所以在制造中如果可以使用其他方法,盡量不要采用這種方式,當(dāng)前,越來越多的人都比較贊同使用酶法來制備阿莫西林,這主要是由于采用這種方法只需要在原材料當(dāng)中加入適量的催化劑就能夠達(dá)到制備的目的',生產(chǎn)中周期較短,同時使用的試劑也五毒無害,生產(chǎn)中安全性和穩(wěn)定性更高,因此也應(yīng)該受到人們的關(guān)注和重視。

  一、試驗部分

  1.1 試驗材料與儀器設(shè)備

  所選用的試驗材料為青霉素G;、對羥基苯甘氨酸甲酯、6-APA以及其他一些必備的原料。所選用的儀器設(shè)備包括酶反應(yīng)器、高效液相分析儀、生物顯微鏡、循環(huán)冷凍機(jī)、電熱真空干燥箱以及PH計等多種儀器設(shè)備。其中所有的試劑均符合藥典相關(guān)要求,所有的儀器設(shè)備均為化學(xué)試驗的標(biāo)準(zhǔn)儀器設(shè)備,且性能良好,可以用于本試驗的研究。

  1.2 試驗方法

  1.2.1 利用酶法制備阿莫西林

  在試驗的過程中首先需要精確稱取適量的固態(tài)青霉素G;福送膺要使用清水做好其情節(jié)工作,之后要將其放入到酶反應(yīng)器當(dāng)中,將水分充分的去除。其次是要嚴(yán)格根據(jù)已經(jīng)設(shè)計好的比例精確稱取適量的對羥基苯甘氨酸甲酯和6-APA,將二者采用合理的方式充分的混合搖勻,同時還要使用鹽水稀釋到規(guī)定的濃度,并將其定容。之后再將這一溶液倒入已經(jīng)加入了G;傅拿阜磻(yīng)器當(dāng)中。再次是將反應(yīng)器打開,使其充分的攪拌,在攪拌當(dāng)中,攪拌的速度必須要保證在400轉(zhuǎn)/分鐘,為了保證溶液自身的PH值可以滿足試驗的要求,我們可以采用3mol/L的氨水對其PH值進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整。在溫度控制方面可以采用循環(huán)冷凍機(jī)對溫度加以控制。第四是在對溶液中6-APA的轉(zhuǎn)化率進(jìn)行測定的過程中要合理的使用高效液相色譜儀。剛開始反應(yīng)的時候檢測的時間間隔可以設(shè)定為半小時,在反應(yīng)的后期需要將時間間隔調(diào)整為10分鐘,如果發(fā)現(xiàn)其轉(zhuǎn)化率已經(jīng)穩(wěn)定在一個水平,就可以完成檢測工作。結(jié)束反應(yīng)過程。第五是這個時候,酶反應(yīng)器當(dāng)中會有一定的成分殘留,在研究的過程中,我們可以充分的利用酶反應(yīng)器底部的篩網(wǎng)將懸浮液和殘渣充分的分離,之后再將懸液倒入燒杯當(dāng)中進(jìn)行冷卻,等到混懸液的溫度達(dá)到5℃的時候就可以使用濃度為10%的鹽酸,直到其呈現(xiàn)出澄清的狀態(tài)就可以停止添加鹽酸。第六是將上述澄清的溶液倒放入到抽濾瓶當(dāng)中進(jìn)行有效的抽濾處理,之后還要將其放到燒杯當(dāng)中靜置半個小時,在這一過程中應(yīng)該滴入適量的氨水,直到溶液的PH值為5.1,養(yǎng)晶的時間大約為4個小時,之后還要進(jìn)行清洗處理,處理后要在溫度為45℃的條件下進(jìn)行干燥處理,最終得到成品的阿莫西林。

  1.2.2 穩(wěn)定性試驗

  取出上述方法制取的阿莫西林適量,對其進(jìn)行穩(wěn)定性試驗,同時還要將相同生產(chǎn)日期的化學(xué)法制備出來的阿莫西林當(dāng)成對照品,采用加速試驗的方法進(jìn)行測定,首先要精確稱取上述樣品30g,同時還要將其分別放入到袋子中進(jìn)行密封處理,之后要放在溫度為40℃濕度為75%±10%的恒溫箱當(dāng)中對其進(jìn)行全面的加速試驗,試驗的周期定位6個月。之后再采用要點(diǎn)方法對不同的指標(biāo)變化狀況進(jìn)行檢測和觀察。

  二、結(jié)果與討論

  2.1 合成工藝優(yōu)化

  2.1.1 固定化青霉素;竿睹噶俊T贖PGM:6-APA=2:1,溫度15℃,pH6.5條件下,投酶量分別為2.0、2.5、3.0、3.5KU/L,檢測6-APA轉(zhuǎn)化率,終點(diǎn)時取樣檢測阿莫西林合成收率。結(jié)果顯示投酶量在2.5KU/L以上,基本可以達(dá)到最大合成反應(yīng)收率,進(jìn)一步提高投酶量對合成反應(yīng)收率沒有明顯影響(圖1)。

  2.1.2 HPGM和6-APA投料比。在投酶量3.0KU/L,溫度15℃,pH6.5條件下,HPGM:6.APA分別為1.2、1.5、1.8、2.1,檢測6-APA轉(zhuǎn)化率,終點(diǎn)時取樣檢測阿莫西林合成收率。結(jié)果顯示HPGM:6-APA達(dá)1.5以上,可達(dá)到最大合成反應(yīng)收率(圖2)。

  2.1.3 反應(yīng)溫度。在投酶量3.0KU/L,HPGM:6-APA=2.0:1,pH6.5條件下,溫度控制10、12、14、16、18、20℃,檢測6-APA轉(zhuǎn)化率,終點(diǎn)時取樣檢測阿莫西林合成收率。結(jié)果顯示溫度控制在12~160℃,可以達(dá)到相對較高的反應(yīng)收率。

  2.1.4 反應(yīng)pH值。在投酶量3.0KU/L,HPGM:6.APA=2.0:1,溫度控制12℃條件下,pH控制在6.0、6.5、7.0、7.5、8.0,檢測6-APA轉(zhuǎn)化率,終點(diǎn)時取樣檢測阿莫西林合成收率。結(jié)果顯示pH控制在6.0~6.5,可以達(dá)到相對較高的反應(yīng)收率。

  綜合上述因素,在投酶量3.0KU/L,側(cè)鏈:6-APA=1.5:1,溫度12℃,pH6.5條件下反應(yīng)2h,取樣檢測6-APA轉(zhuǎn)化率95.67%,阿莫西林生成率92.54%,最終阿莫西林成品摩爾收率84.3%。

  之后為了進(jìn)一步確定酶法工藝的可靠性,我們對其進(jìn)行了為期6個月的加速試驗,試驗結(jié)果表明,酶法阿莫西林的穩(wěn)定性較好,符合相關(guān)規(guī)定的要求。

  三、結(jié)論

  在阿莫西林制備中,采用酶法制備具有非常大的優(yōu)勢,這種制備方法要比化學(xué)法效率更高,同時操作也更加簡單,安全性也更強(qiáng),此外,晶體的大小對藥品自身的質(zhì)量和穩(wěn)定性也有著非常顯著的影響,大晶體要比小晶體的效果更好,療效也能得到保障。在化學(xué)法制備當(dāng)中,晶體要更小一些,所以在阿莫西林制備的過程中,采用酶法要更有優(yōu)勢,所以也值得在醫(yī)藥行業(yè)大力的推廣和普及。

  除此之外,酶法在制備阿莫西林時不需要使用一些帶有毒性的試劑,工藝路線更為簡單,操作無危險,也不會給人體或環(huán)境造成危害,就從可持續(xù)發(fā)展的長遠(yuǎn)角度來看,酶法也是一種有很大發(fā)展前景的工藝方法,需要我們進(jìn)一步的對其工藝進(jìn)行優(yōu)化,以提高工藝水平。

  參考文獻(xiàn):

  [1]陳順記.酶法阿莫西林工藝參數(shù)優(yōu)化[J].科技資訊,2011(3).

  [2]徐榮.殼聚糖微球固定化重組TEM-116型ESBL的研究[J].中國抗生素雜志,2011(1).

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