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藥品生產(chǎn)工藝驗證的研究
【摘要】本文主要是參考了國內(nèi)外一些關(guān)于藥品生產(chǎn)控制和工藝方面的文獻，來對藥品生產(chǎn)的工藝內(nèi)容進行研究，同時也對藥品的生產(chǎn)驗證必要性和方法進行相應(yīng)的討論。
【關(guān)鍵詞】藥品生產(chǎn);工藝;驗證研究
引言：
為了能夠更好的保證藥品質(zhì)量的安全、有效以及穩(wěn)定，在藥品開發(fā)過程中必須要選擇合理的處理和生產(chǎn)工藝，這是保證藥品質(zhì)量的立足點，不管是藥品的生產(chǎn)企業(yè)還是監(jiān)督管理部門必須要對其重要性進行充分的認識。
1工藝驗證組成
1.1開發(fā)期驗證
首先從收到“試驗工廠報告(RPP)”時，試驗工廠的驗證過程就已經(jīng)開始了。RPP主要是由藥物研發(fā)部門進行撰寫的，不僅包括推薦采用的處方說明，同時還包括制造說明等，在RPP中所給出的細節(jié)在一定程度上可能包括生產(chǎn)工藝歷史，物理分宜以及數(shù)據(jù)分析和某些有限的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)等。
為了能夠制定出符合相關(guān)標準的，有重現(xiàn)性的以及大規(guī)模生產(chǎn)合格的方法，在進行擴量的過程中將會涉及到比較多的以及必要的試生產(chǎn)。所以，這些試生產(chǎn)不僅保留改動，還保留驗證，驗證所有的使用方法以及批量生產(chǎn)過程中所采用的相同。如果最終的制造工藝規(guī)程制定了，驗證工作就可以實施。一般情況下，有一批產(chǎn)品會按中試的規(guī)模進行相應(yīng)的驗證。最近提出了FDA預(yù)檢查項目要求對這方面的數(shù)據(jù)進行評估，同時也是新藥批準申報的主要前奏。
1.2關(guān)于預(yù)驗證
所謂的預(yù)驗證主要是產(chǎn)品正式投入生產(chǎn)之前的質(zhì)量活動，也適用在新產(chǎn)品或者是采用可能影響產(chǎn)品的特性以及修改工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品，在產(chǎn)生上市之前進行驗證。預(yù)驗證源自于無菌工藝的驗證，嚴格的采用預(yù)期的標準驗證作為主要的工藝。驗證的基礎(chǔ)主要是經(jīng)典的科學方法。前提以及數(shù)據(jù)采集的行為。在實施預(yù)驗證的過程中，數(shù)據(jù)收集以及共有批準之前建立起所有的標準，一直到所需數(shù)據(jù)已經(jīng)收集完成編入到報告為止。對于驗證滅菌的加工，預(yù)期驗證是一個十分合適的方法，同時在工藝驗證或者是產(chǎn)品驗證當中也被廣泛的采用。多樣試驗的有效數(shù)據(jù)為評審人員提供了高度的信任，從而也能夠使預(yù)期驗證成為所有類型驗證的選擇。這種方法的采用通常很容易受到研究人員的接受。
預(yù)期的驗證工序主要是以下內(nèi)容：一是涉及驗證;二是安裝驗證;三是運行驗證;四是方案制定;五是方案批準;六是工藝性能驗證;七是產(chǎn)品驗證;八是數(shù)據(jù)和收集和分析;九是驗證報告;十是批準結(jié)論。運行驗證為確定設(shè)備或者是系統(tǒng)能夠達到設(shè)定要求的限度和運行試驗。工藝性能的驗證為確定工藝是否有效以及重現(xiàn)的驗證。
1.3運行期驗證
在生產(chǎn)運行的過程中對某項工藝進行驗證，也就是從實際運行中能夠?qū)υ摴に嚨臄?shù)據(jù)進行獲得，以此來證明該工藝在一定程度上已經(jīng)達到了預(yù)計要求的活動。一些罕見藥品以及低容量藥品和臨床應(yīng)用等領(lǐng)域?qū)@種驗證都進行了比較廣泛的應(yīng)用。需要完成三個批次，同步驗證同步驗證從表面上與前驗證比較相似，唯一不同的就是同步驗證在所選批次間隔時間相對來說比較長，并且都屬于單獨的放行。直到這三個批次在一定程度上采用的是同一種工藝進行加工，該工藝才算有效，即使這些是分開幾個月生產(chǎn)或幾年生產(chǎn)。由于驗證批次沒有對數(shù)據(jù)進行及時的支持，每一批次在進行驗收的過程中，都存在著一定的局限性，這些會導(dǎo)致FDA對這種方法不是很滿意。對于非無菌驗證項目來說，實際有較多的公司都是采用這種產(chǎn)品進行操作的。
2工藝參數(shù)確認步驟
工藝驗證在一定程度上是質(zhì)量保證目標的關(guān)鍵要素，藥品在生產(chǎn)工藝過程中的各參數(shù)進行有效的確定，對工藝進行相應(yīng)的驗證。工藝驗證應(yīng)該符合GMP要求的車間內(nèi)進行，依據(jù)中試規(guī)模或者是生產(chǎn)規(guī)模對工藝關(guān)鍵參數(shù)以及工藝耐用性和過程控制點進行全面的檢驗。對樣品生產(chǎn)過程進行控制以及質(zhì)量的檢驗，對工藝進行全面的評價，其是否具有較好的重現(xiàn)性或者是產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性。
針對生產(chǎn)過程中的企業(yè)來說，應(yīng)該準備一份書面驗證的方案，規(guī)定進行程序、測試與要收集的數(shù)據(jù)相對來說是比較重要的。對收集數(shù)據(jù)的目的一定要清除，反應(yīng)數(shù)據(jù)的真實情況，對其也要進行仔細并且準確的收集。在方案中應(yīng)該規(guī)定數(shù)量對工藝運行的次數(shù)進行不斷的重復(fù)，以此來論證工藝的重現(xiàn)性，為連續(xù)運行中出現(xiàn)的變化應(yīng)該提供一個相對比較準確的方案。這些運行測試的狀況，主要包括工藝處理過程中的上限以及下限和周圍的一些環(huán)境。這些狀況稱為“最壞狀況”，驗證方案在一定程度上應(yīng)包括原材料適用性證明以及系統(tǒng)性能、可靠性等。
2.1關(guān)于工藝驗證的規(guī)模和批次
工藝驗證的規(guī)模應(yīng)該是要中試以上或者是生產(chǎn)規(guī)模，根據(jù)以往國際中心臨床研究品種的資料可知，中試規(guī)模通常是生產(chǎn)規(guī)模的三分之一到五分之一，比如對于處理第二期臨床研究的樣品，臨床研究的生產(chǎn)規(guī)模是在五十萬到七十萬片時，中式的規(guī)模樣品量通常是在二十萬片左右。但是我國藥品生產(chǎn)企業(yè)或者是申報單位在這方面的要求還沒有能夠達到。
2.2關(guān)于生產(chǎn)工藝驗證的有關(guān)步驟
在批量生產(chǎn)工藝驗證的過程中，其驗證主要是采取以下步驟。
一是審閱處方以及制造說明，并且決定在(生產(chǎn))過程中哪些是重要的。在審閱處方的過程中，必須要對用于產(chǎn)品的原材料采樣以及分析要做出決定。同時也要對原材料進行檢查以決定原料是否具有著代表性，在這一問題方面，其他的處方所用的已經(jīng)過驗證的同樣原料是可以用來進行比較的。
二是要根據(jù)樣品制造過程中的重要步驟決定索要采集的樣品形式以及數(shù)量。在無菌固定的混合生產(chǎn)過程中，通常是需要采集兩種類型的樣品，第一是活性成分含量的均勻度所用，第二是為顆粒大小分析以及松散度或者是密度測量用。要是因為格局采樣計劃得到的樣品太少而不敷適用，進而產(chǎn)生一些問題，那么采樣計劃就必須要根據(jù)生產(chǎn)的方式來進行修改，比如，要是經(jīng)過滅菌混合之后產(chǎn)品灌入到桶中，那么就可以在底部、中部以及頂部采集雙方樣品，同時也是為了能夠得到有統(tǒng)計意義的用于分析樣品。
三是在生產(chǎn)之前，必須要保證所有使用的器具是和目的相吻合的并且是經(jīng)過檢查以及校準的。驗證意味著控制變量。設(shè)備、儀器儀表以及測量裝置的準確度是一個變量。這個變量是能夠通過校準來對其進行有效的控制。在進行下一步的試驗驗證時，用于檢測、控制以及評估工藝的設(shè)備準確度必須要得到有效的保證。這樣校準工作可以放到試驗工作的早期階段來進行。
四是關(guān)于采集所有的原材料樣品，必須要對原材料的主要情況進行有效的評價，這樣能夠在生產(chǎn)新的產(chǎn)品過程中不會用到不適合的一些原料。
總結(jié)：
根據(jù)上述內(nèi)容可以知道，建議有關(guān)藥品監(jiān)督的部門在日后的工作過程中，在對法規(guī)進行指定或者是修改的過程中要多增加一些對藥品生產(chǎn)工藝的監(jiān)督以及管理的有關(guān)內(nèi)容，同時通過政策注意力引導(dǎo)企業(yè)來做好有關(guān)藥品生產(chǎn)工藝的驗證工作。要從藥品的生產(chǎn)源頭進行抓起，以此使藥品的質(zhì)量能夠得到有效的保證。
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