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心肌重塑的逆轉(zhuǎn)干預及預后
有效的運動干預能夠提供心肌保護，改善不良心肌重塑的發(fā)生和發(fā)展，下面是小編搜集整理的一篇探究心肌重塑的逆轉(zhuǎn)干預的論文范文，供大家閱讀借鑒。
前言
心肌重塑是心臟在一些生理的或病理的刺激作用下，心肌細胞和心肌細胞外基質(zhì)在細胞結(jié)構(gòu)、功能、數(shù)量及遺傳表型方面出現(xiàn)的明顯的變化即心臟的大小、形狀和功能的變化[1-3].心肌重塑可能是生理性的或病理性的，生理性的重塑即心臟在形狀、大小和功能上的適應性代償性變化，在運動員身上是很常見的;病理性的重塑是心臟對刺激所產(chǎn)生的不適應的變化[4].本文主要對病理性心肌重塑的主要組成部分，影響心肌重塑的因素及相關機制，改善不良心肌重塑的有效干預展開綜述。
1 心肌重塑的主要組成部分
心肌主要由心肌細胞和心肌細胞外基質(zhì)組成。心肌細胞終端分化通過收縮來發(fā)展張力，維持心肌正常的收縮功能;細胞外基質(zhì)主要由Ⅰ型和Ⅲ型膠原組成，形成的粘彈性支架網(wǎng)絡連接細胞并保持肌絲和微循環(huán)毛細血管的空間關系，使心室壁受力均勻[5].當心肌發(fā)生重塑時，心肌細胞和心肌細胞外基質(zhì)有較為明顯的變化。
1.1 心肌細胞
心肌細胞從根本上參與了心肌重塑的過程。 心肌細胞的變化包括：心肌細胞喪失(壞死和凋亡同時存在) 及心肌細胞適應不良性肥大等[6].由于缺血、再灌注和心肌梗死引起心肌損傷后，細胞死亡率是增加的;心肌細胞的持續(xù)喪失，會逐步的使左心室功能障礙;心肌細胞減少，幸存的心肌細胞會伸長或者肥厚以代替減少的收縮組織作為最初代償過程的一部分維持心博量，引起室壁厚度的增加[7].
1.2 心肌細胞外基質(zhì)
心肌細胞外基質(zhì)的變化包括：成纖維細胞的激活，Ⅰ、Ⅲ型膠原 mRNA 及前膠原蛋白表達增加等[8,5].Ⅰ、Ⅲ 型膠原是心肌細胞外基質(zhì)的主要組成部分，由間質(zhì)的成纖維細胞降解和合成，成纖維細胞的激活使Ⅰ、Ⅲ 型膠原 mRNA 及前膠原蛋白表達增加，增加膠原合成并引起心室梗死區(qū)和非梗死區(qū)纖維化[9].
2 影響心肌重塑的因素及相關機制
引發(fā)心肌重塑的刺激有心肌梗死，壓力超負荷(主動脈瓣狹窄、高血壓)，炎癥性的心肌病(心肌炎)，原發(fā)性擴張性心肌病，容量超負荷(瓣膜返流)[10].這些刺激可以劃分為兩大類因素：血流動力學因素和神經(jīng)體液因素。
2.1 血流動力學因素及相關機制
由于代謝必要性的增加，例如在進行體育鍛煉和慢性貧血狀態(tài)時，心臟需要泵更多的血到周邊的位點，保證有足夠的血液適應新的代謝要求，會導致心臟的超負荷工作使心室肥厚發(fā)生重塑[11].另外，病理條件下，如動脈高血壓，主動脈狹窄或縮窄，或如主動脈衰竭等壓力或容量負荷過重時，會引起心肌細胞體積、大小的增加及膠原基質(zhì)成分的改變，引起心肌重塑[12,13].機械性的超負荷等血流動力學因素刺激心肌細胞，使細胞內(nèi)發(fā)生使心肌肥厚增長的激酶級聯(lián)事件，引起心肌重塑。如機械性的超負荷刺激心肌細胞激活細胞膜表面 L 型鈣離子通道，使鉀離子通道失活，激活腺苷酸環(huán)化酶和磷脂酶 C,同時積累鈣離子作為第二信使。鈣離子直接調(diào)節(jié)相關的酶活化 T 細胞的核因子，參與肥大相關基因的轉(zhuǎn)錄，使心肌細胞肥大[14].細胞膜離子通道功能的改變導致細胞內(nèi)離子濃度的改變，會刺激激活絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)，在 MAPK 家族，細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)，c-Jun NH2 激酶(JUNK)及 p38 酶介導與肥大相關基因的轉(zhuǎn)錄，使心肌細胞肥大[15,18].機械刺激也可以激活整合蛋白受體，在信號蛋白如類固醇受體激活因子(Src)，酪氨酸激酶和粘著斑激酶(Fak)作用下，激活整合蛋白信號過程，誘導磷脂酶 C(PLC)的激活刺激膜上的磷脂酰肌醇水解，產(chǎn)生兩個第二信使，甘油二酯(DAG)和肌醇三磷酸(IP3)，DAG 激活蛋白激酶 C(PKC)，誘導心肌細胞肥大;IP3 刺激肌漿網(wǎng)釋放鈣離子，調(diào)節(jié)相關的酶活化 T 細胞的核因子，參與肥大相關基因的轉(zhuǎn)錄，使心肌細胞肥大[15,17].
2.2 神經(jīng)體液因素及相關機制
兒茶酚胺、血管緊張素Ⅱ、胰島素、內(nèi)皮素及降鈣素分泌的適應性改變，通過特定的途徑作用于心肌細胞，觸發(fā)心肌細胞內(nèi)的級聯(lián)反應，誘導心肌質(zhì)量的增加，心肌細胞增大，心肌纖維化及持續(xù)的功能障礙。另外，心肌中一些代謝關鍵酶的活性變化以及肌球蛋白基因的表達等，使心肌發(fā)生不良重塑。
兒茶酚胺、血管緊張素Ⅱ、內(nèi)皮素及降鈣素主要是通過激活 G 蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合 G 蛋白激活磷脂酶 C,刺激磷脂酰肌醇水解產(chǎn)生兩個第二信使，甘油二酯(DAG) 和肌醇三磷酸(IP3)。DAG 結(jié)合靶蛋白參與肥大基因的轉(zhuǎn)錄，引起心肌細胞肥大;IP3 刺激肌漿網(wǎng)釋放鈣離子，調(diào)節(jié)相關的酶活化 T 細胞的核因子，參與肥大相關基因的轉(zhuǎn)錄，使心肌細胞肥大[16].其引發(fā)心肌細胞肥大的信號通路與機械刺激下整合蛋白作用引發(fā)心肌細胞肥大的后期作用機制是一致的。而胰島素是通過與胰島素受體結(jié)合在胰島素受體底物的作用下，一方面，使磷脂酰肌醇 3 激酶(P13K)活化，誘導絲氨酸蛋白激酶(AKT)與其靶位結(jié)合激活蛋白激酶，參與肥大相關基因的轉(zhuǎn)錄，使心肌細胞肥大[17].另一方面，使細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)活化，參與肥大相關基因的轉(zhuǎn)錄，使心肌細胞肥大[18].
3 心肌重塑的逆轉(zhuǎn)干預及預后
心肌重塑在最初是一種適應性反應，以維持正常的心臟功能。然而，逐漸適應不良，最終會導致漸進失代償和充血性心臟衰竭，相關預后較差[19].不良的心肌重塑也是心血管事件的獨立危險因素，它增加了心肌梗死，心律失常，心力衰竭，腦卒中的發(fā)病率及死亡率[20].臨床及試驗研究已經(jīng)證明心肌重塑的可逆轉(zhuǎn)性，這種逆轉(zhuǎn)可以改善患者的心血管事件發(fā)生率及死亡率。
3.1 關于藥理干預
藥理干預可以降低不良心肌重塑的發(fā)生和發(fā)展并改善長期預后。目前臨床常用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體 AT1 鈣拮抗劑(ATRA)、醛固酮拮抗劑、鈣通道阻滯劑等來改善不良心肌重塑。
3.1.1 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)
ACEI 抑制 AngⅡ的細胞生長作用，降低循環(huán)和組織 AngⅡ作用，降低血管阻力，改善室壁表面和內(nèi)層冠狀血流，減輕心臟負荷，增加心輸入量，減慢心率，逆轉(zhuǎn)左室重塑[21].Giuseppe 等人研究表明對于心力衰竭患者使用 ACEI 能夠減慢心臟節(jié)律，降低對氧的需求[22].
3.1.2 血管緊張素Ⅱ受體
AT1 鈣拮抗劑(ATRA) AngⅡ受體阻斷劑選擇性地阻斷 AngⅡ受體 1 亞型，而不阻斷可能對患者有益的 2 亞型 (間接使血管舒張)，從而抑制心肌纖維化[23].Shah 等人通過給老鼠注射 ATRA,與對照組相比，心肌纖維化明顯減少[24].
3.1.3 醛固酮拮抗劑
心肌組織(包括心肌細胞、成纖維細胞、血管平滑肌細胞)中，除存在 AngⅡ受體外，還有大量醛固酮受體。醛固酮通過其受體直接介導心肌重塑(心肌細胞肥大、心肌細胞外基質(zhì)膠原增加及纖維化)[25].對心力衰竭患者應用小劑量安體舒通治療后，可以發(fā)揮抑制左心室重塑的作用[26].
3.1.4 鈣通道阻滯劑
鈣通道阻滯劑抗心肌細胞凋亡作用可能與逆轉(zhuǎn)細胞內(nèi)鈣離子超負荷、抑制細胞內(nèi)鈣離子依賴的DNA 酶活性及抑制組織腎素 - 血管緊張素系統(tǒng)激活有關。新近研究表明，鈣通道阻滯劑還可通過減少轉(zhuǎn)化生長因子β 等改善心肌重塑[27].
3.2 關于運動干預
有效的運動干預能夠提供心肌保護，改善不良心肌重塑的發(fā)生和發(fā)展。對于心肌梗死患者施加運動干預可以減少心肌膠原蛋白儲存，減輕左心室擴張，改善患者心肌的收縮功能，抑制有害心肌重塑[28].對于高血壓患者施加運動干預可以改變心臟的幾何構(gòu)型，誘導心肌血管新生從而改善心力衰竭[29].對心力衰竭患者，采用合理的運動方式，一般比較安全，可以提高患者運動耐受力、血管內(nèi)皮功能、中央心臟功能及整體的生活質(zhì)量[30].目前，運動改善心肌重塑的相關機制有誘導熱休克蛋白表達、增加心臟抗氧化能力、增加內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激蛋白的表達、冠狀動脈解剖和生理的變化、一氧化氮產(chǎn)生的變化、心肌線粒體的適應性變化、增加吞噬、改善細胞膜和線粒體 ATP 敏感鉀通道的功能[31].目前尚不清楚哪一種是運動改善不良心肌重塑的最重要機制。然而，大多數(shù)研究集中在細胞膜 K(ATP)通道、NO 產(chǎn)生、線粒體的變化。
3.2.1 K(ATP)通道與運動改善不良心肌重塑
在心肌缺血過程中，心肌細胞成為枯竭的能源，這會導致無氧酵解增加以彌補 ATP 耗竭，由此導致酸中毒，破壞 K(ATP)通道的活性，K(ATP)通道的阻塞會破壞心肌的保護機制，引發(fā)心肌的不良重塑[32].Domenech 等人研究指出，運動對心肌預適應的早期影響是通過線粒體 K(ATP)通道介導的[33].Inserte 等人通過研究發(fā)現(xiàn)線粒體 K(ATP) 通道在部分運動引起的心肌對抗 I/R 損傷中，有抗心律失常作用[34].另有研究表明，運動對心肌缺血損傷的防護是依賴于細胞膜 K(ATP)通道活性，運動本身可以使細胞膜 K(ATP)通道的活性增加，繼而誘導相關機制改善心肌的缺血損傷[35].
3.2.2 一氧化碳(NO)
與運動改善不良心肌重塑 正常情況下，胰島素通過刺激磷脂酰肌醇 3 激酶(PL3K)作用于機制使血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生 NO,引起自身 NO 產(chǎn)生的增加，使血管舒張，同時抗細胞凋亡。當心肌發(fā)生不良重塑時，這一作用機制就會發(fā)生變化影響心肌和血管[36].De Waard 等人研究發(fā)現(xiàn)，運動對心肌梗死后左心室重塑和功能障礙的有益影響取決于關鍵的內(nèi)源性內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)�？赡苁怯捎谠谶\動過程中，eNOS 產(chǎn)生 NO,NO 會抑制鈣離子內(nèi)流進入心肌細胞，對抗β- 腎上腺素刺激，減少心肌耗氧量[37].BaBai 等人研究發(fā)現(xiàn)，對于有 I/R 引起的心室心動過速，即使一系列簡單的運動也會引發(fā) NO 介導的缺血性改變。運動可以增加 eNOS 的活性和表達，調(diào)節(jié) NO 的產(chǎn)生，NO 由于其生理特點，產(chǎn)生心肌保護分子，預防心肌 I/R 損傷[38].
3.2.3 線粒體和運動改善心肌重塑
研究表明，心肌線粒體的適應性運動訓練會使活性氧(ROS)產(chǎn)生減少，增加他們承受高鈣水平的能力，使鈣離子內(nèi)流減少[39].耐力運動后，心肌膜和心肌間質(zhì)纖維狀線粒體的 MnSOD 活性顯著降低，反映了線粒體超氧產(chǎn)生的減少[40].此外，運動還可以增加線粒體幾種酶的水平，誘導線粒體表型發(fā)生變化對抗細胞凋亡刺激[41].運動訓練可以誘導線粒體表型對抗細胞凋亡刺激，包括心肌膜和間質(zhì)中纖維狀線粒體主要抗氧化酶蛋白水平的增加，抗凋亡蛋白的提高[42].Kavazis 等人指出運動可以下調(diào)心肌膜與間質(zhì)纖維狀線粒體的單胺氧化酶(MAOA)引起心肌保護[43].其他運動對心肌線粒體的影響涉及與生物能有關的蛋白質(zhì)的合成，這可以幫助滿足在運動過程中不斷增加的能量需求或者在休息的情況下改善心功能[44].
4 總結(jié)與展望
心肌重塑及其在疾病進程中的影響是多元機制的和復雜的，清楚及正確的理解相關機制對于改善不良心肌重塑及防治相關疾病的發(fā)生發(fā)展顯得尤為重要。心肌重塑可以在一定程度上逆轉(zhuǎn)并改善預后。對于逆轉(zhuǎn)干預相關機制的研究已經(jīng)深入到分子和細胞水平，但很多都還不夠深入，有待進一步的完善和發(fā)展，從而為臨床提供新的治療相關疾病的方法和策略。關于運動干預，不同運動方案(類型、時間和強度)引起心肌保護的程度是不一樣的，所以確切的運動方案有待更清晰的闡述。關于藥理干預和運動干預交互的方式對于改善不良的心肌重塑效果是否更好，相關的作用機制是怎樣的，這些也有待進一步闡述。
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