大腦皮層和神經(jīng)干細(xì)胞的發(fā)育
位于神經(jīng)上皮的神經(jīng)干細(xì)胞直接或間接地產(chǎn)生哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)的所有神經(jīng)元，下面是小編搜集的一篇關(guān)于大腦皮層和神經(jīng)干細(xì)胞的發(fā)育探討的論文范文，歡迎閱讀參考。
前言
哺乳動(dòng)物的大腦皮層，特別是人腦，是神經(jīng)系統(tǒng)中最復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，負(fù)責(zé)執(zhí)行如認(rèn)知、感知等最為復(fù)雜的神經(jīng)活動(dòng)，具有空間推理、抽象思維的能力，是意識(shí)活動(dòng)的基礎(chǔ)。由于神經(jīng)干細(xì)胞可分化為神經(jīng)元，因此給顱腦創(chuàng)傷、腦出血和帕金森綜合征等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的組織修復(fù)帶來了希望。了解腦發(fā)育的過程和機(jī)制，對(duì)認(rèn)識(shí)神經(jīng)系統(tǒng)如何行使正常功能，以及神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展和治療具有重要意義。
成年哺乳動(dòng)物的大腦皮層包括大量的投射神經(jīng)元、中間神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。投射神經(jīng)元是主要的功能單位，通過神經(jīng)遞質(zhì)傳遞神經(jīng)沖動(dòng)，長軸投射到皮層的腹側(cè)或?qū)?cè)大腦皮層。大部分中間神經(jīng)元是抑制性神經(jīng)元，與投射神經(jīng)元形成局部環(huán)路從而調(diào)節(jié)神經(jīng)活動(dòng)。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞是非神經(jīng)元細(xì)胞，可以維持內(nèi)穩(wěn)態(tài)并形成髓磷脂，為神經(jīng)元提供支持和保護(hù)作用。在胚胎發(fā)育和嬰兒出生后發(fā)育的過程中，這些神經(jīng)細(xì)胞的產(chǎn)生與神經(jīng)前體細(xì)胞的增殖、分化和遷移密切相關(guān)。
位于神經(jīng)上皮的神經(jīng)干細(xì)胞直接或間接地產(chǎn)生哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)的所有神經(jīng)元，除此之外，它們還產(chǎn)生其他必需的神經(jīng)細(xì)胞，即中樞神經(jīng)系統(tǒng)的大膠質(zhì)細(xì)胞：星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞。本文主要介紹發(fā)育時(shí)期大腦皮層中神經(jīng)發(fā)生的過程。
本文中的神經(jīng)干細(xì)胞是指出現(xiàn)在不同神經(jīng)發(fā)育階段且滿足以下特點(diǎn)的前體細(xì)胞：首先，具有自我更新能力，能夠進(jìn)行有限或無限的細(xì)胞分裂;其次，具有多能性，能夠直接或間接產(chǎn)生不同類型的分化細(xì)胞，例如不同類型的神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。
1、大腦皮層發(fā)育
脊椎動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)的所有細(xì)胞都衍生自外胚層，一部分外胚層分化成神經(jīng)外胚層，然后變厚構(gòu)成所謂的神經(jīng)板，在此神經(jīng)上皮細(xì)胞開始進(jìn)行神經(jīng)分化。神經(jīng)板經(jīng)歷折疊的過程稱為神經(jīng)胚形成，響應(yīng)來自脊索的細(xì)胞外信號(hào)，沿著胚胎的前后軸形成神經(jīng)管。完整的中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生于神經(jīng)管。
在神經(jīng)胚形成期間，神經(jīng)板變窄并折疊自身，形成縱向向內(nèi)的凹槽，其邊緣稱為神經(jīng)褶，神經(jīng)褶逐漸增高并分別從左、右側(cè)向中軸上方接近，隨著神經(jīng)褶的閉合，神經(jīng)板呈管狀閉合形成神經(jīng)管。神經(jīng)嵴細(xì)胞是一個(gè)獨(dú)立的祖細(xì)胞群體，源自神經(jīng)褶，散布在周圍組織中，是周圍神經(jīng)系統(tǒng)的祖細(xì)胞。神經(jīng)管的尾部區(qū)域產(chǎn)生脊髓和大腦的延髓區(qū)域。沿著這條軸線的增殖速率不同，使得某些區(qū)域有差異地橫向擴(kuò)張。在發(fā)育早期，神經(jīng)管的吻端形成3個(gè)腦泡：后腦、中腦和前腦。大腦的復(fù)雜性隨著發(fā)育進(jìn)程逐漸增加，后腦分化形成腦橋、小腦及末腦(myelencephalon)，中腦分化形成頂蓋(tectum)和大腦腳(cerebralpeduncles)，前腦分化成間腦和端腦，間腦分化成丘腦、下丘腦和視網(wǎng)膜，端腦則分化出基底神經(jīng)節(jié)、海馬、杏仁核、嗅球和大腦皮層。
對(duì)于構(gòu)成成熟大腦皮層的分化細(xì)胞來說，其產(chǎn)生遵循特殊的順序：首先形成神經(jīng)元，然后是膠質(zhì)細(xì)胞。在大腦皮層中，神經(jīng)元分為6層，它們的產(chǎn)生遵循先內(nèi)層后外層的順序。最先形成的神經(jīng)元組成前板(preplate)，前板位于軟腦膜和腦室面的中間，其中包含最早生成的神經(jīng)元，這些神經(jīng)元主要是Cajal-Retzius細(xì)胞。接著是皮層板(corticalplate)神經(jīng)元，在皮層板出現(xiàn)以后，前板就分成了2個(gè)部分---邊緣區(qū)(marginalzone)和底板(subplate)。Cajal-Retzius細(xì)胞進(jìn)入邊緣區(qū)，位于皮層板的上方;底板移向皮層的最底部。皮層板在這2層中間生成，皮層板神經(jīng)元的形成遵循層特異(layer-specific)的時(shí)間順序，初生的神經(jīng)元形成深層，而后期出生的神經(jīng)元穿過深層神經(jīng)元遷移出去形成淺層。不同層的投射神經(jīng)元產(chǎn)生的時(shí)間會(huì)出現(xiàn)重疊。神經(jīng)元的產(chǎn)生和分層受到嚴(yán)格調(diào)控，皮層的內(nèi)層Ⅵ、Ⅴ層先形成，然后外層Ⅳ、Ⅲ、Ⅱ?qū)右来涡纬蒣1].神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)元之后產(chǎn)生，皮層中間神經(jīng)元在端腦腹側(cè)形成并切向遷移到皮層。
神經(jīng)發(fā)生開始之前，神經(jīng)上皮由單層神經(jīng)上皮細(xì)胞組成。早期神經(jīng)上皮的膨脹主要是橫向的，由神經(jīng)上皮細(xì)胞的對(duì)稱增殖分裂造成，由于是單層神經(jīng)上皮細(xì)胞組成，早期非神經(jīng)源性神經(jīng)上皮被稱為被假復(fù)層。當(dāng)神經(jīng)管閉合神經(jīng)發(fā)生開始時(shí)，分層才真正開始，其他區(qū)域的組織開始徑向膨脹。
在此過程中，神經(jīng)上皮膨脹形成發(fā)育中的皮層壁。
神經(jīng)上皮細(xì)胞的細(xì)胞體構(gòu)成面對(duì)腦室面的層，被稱為腦室區(qū)(VZ)。由腦室區(qū)衍生出的區(qū)域是腦室下區(qū)(SVZ)。腦室下區(qū)主要是由分層的基底神經(jīng)前體細(xì)胞(BP)分裂和積累所形成。在擁有更長的神經(jīng)發(fā)生時(shí)期和發(fā)育出腦容量更大的生物，如靈長類動(dòng)物中,早期SVZ可細(xì)分為一個(gè)內(nèi)SVZ(ISVZ)和外SVZ(OSVZ)�；咨窠�(jīng)前體細(xì)胞和基底放射狀膠質(zhì)細(xì)胞積聚在這些子區(qū)域，并且被認(rèn)為對(duì)增加神經(jīng)元和新皮層的膨脹做出了巨大貢獻(xiàn)。神經(jīng)元從這些祖細(xì)胞誕生，聚集在組織的基底側(cè)，形成大腦皮層含神經(jīng)元的層。在發(fā)育結(jié)束時(shí)，哺乳動(dòng)物的大腦中形成了包含著不同類型神經(jīng)元的6層皮層。
2、神經(jīng)干細(xì)胞
2.1神經(jīng)干細(xì)胞的來源
神經(jīng)干細(xì)胞的來源主要有胚胎干細(xì)胞和成體干細(xì)胞2個(gè)途徑。前者包括早期胚胎細(xì)胞和胚胎神經(jīng)組織細(xì)胞，后者包括存在于成體神經(jīng)組織中的干細(xì)胞和從其他組織中分化得到的干細(xì)胞。
2.2神經(jīng)干細(xì)胞的分布
最初的神經(jīng)干細(xì)胞在胚胎發(fā)育中出現(xiàn)得非常早，組成神經(jīng)上皮和神經(jīng)板。
隨著發(fā)育的進(jìn)行，神經(jīng)干細(xì)胞的分化潛能逐漸變窄，這受限于它們所能分化形成的細(xì)胞種類。神經(jīng)上皮細(xì)胞產(chǎn)生不同類型的神經(jīng)祖細(xì)胞，再由神經(jīng)祖細(xì)胞產(chǎn)生組成成體大腦皮層的所有分化細(xì)胞。
大部分的神經(jīng)發(fā)育發(fā)生在胚胎發(fā)育過程中，僅有小部分神經(jīng)干細(xì)胞在成體特殊位置仍有保留。神經(jīng)管形成后，神經(jīng)干細(xì)胞位于神經(jīng)管的腦室壁周邊。關(guān)于成腦神經(jīng)干細(xì)胞的分布，在成年嗅球、皮層、室管膜層或者室管膜下層、紋狀體、海馬的齒狀回顆粒下層等腦組織中都分布著神經(jīng)干細(xì)胞。
2.3細(xì)胞分裂模式
細(xì)胞分裂模式,是讓神經(jīng)干細(xì)胞選擇自己發(fā)展道路的基本機(jī)制之一。對(duì)稱細(xì)胞分裂產(chǎn)生的2個(gè)子細(xì)胞具有相同的命運(yùn)，對(duì)稱細(xì)胞分裂分為對(duì)稱增殖性分裂和對(duì)稱神經(jīng)源性分裂，對(duì)稱增殖性分裂產(chǎn)生2個(gè)子代神經(jīng)干細(xì)胞，對(duì)稱神經(jīng)源性分裂產(chǎn)生的2個(gè)子代細(xì)胞則都是神經(jīng)元。在后一種情況下，親代祖細(xì)胞不能再被劃分為干細(xì)胞，因?yàn)樗辉倬邆渥晕腋碌哪芰�，一般稱其為終端或非干細(xì)胞樣祖細(xì)胞。
不對(duì)稱自我更新分裂產(chǎn)生的2個(gè)子細(xì)胞中，一個(gè)子代細(xì)胞具有類似其親代細(xì)胞的干細(xì)胞命運(yùn)，另一個(gè)子代細(xì)胞則與其有著不同的命運(yùn)，這個(gè)非干細(xì)胞命運(yùn)的子代細(xì)胞可以是一種非干細(xì)胞樣祖細(xì)胞，也可以是神經(jīng)元。在神經(jīng)發(fā)生期間，細(xì)胞分裂也可以是不對(duì)稱的神經(jīng)源性分裂，一個(gè)子代細(xì)胞成為神經(jīng)源性非干細(xì)胞樣祖細(xì)胞，而另一個(gè)成為神經(jīng)元，這種分裂也沒有發(fā)生自我更新。
2.4常見的神經(jīng)干細(xì)胞
2.4.1神經(jīng)上皮細(xì)胞(neuroepithelialcells,NE細(xì)胞)
在神經(jīng)發(fā)生前，神經(jīng)板或神經(jīng)管由形成神經(jīng)上皮的單層神經(jīng)上皮細(xì)胞組成。由于NE細(xì)胞的細(xì)胞核在細(xì)胞周期中沿頂端-基底軸(apical-basalaxis)上、下遷移,所以神經(jīng)上皮看上去是多層的[3].神經(jīng)上皮細(xì)胞具有上皮細(xì)胞的典型特征,而且沿著頂端-基底軸線上高度極性化。當(dāng)其細(xì)胞核遷移到室管膜區(qū)(ventricularzone,VZ)的頂面時(shí)，細(xì)胞進(jìn)行有絲分裂;當(dāng)細(xì)胞核遷移到基面時(shí)，細(xì)胞進(jìn)入S期[4](圖2a)。
2.4.2放射狀膠質(zhì)細(xì)胞(radialglialcell,RG細(xì)胞)
放射狀膠質(zhì)細(xì)胞(radialglialcell,RG細(xì)胞)，又稱尖端神經(jīng)前體細(xì)胞。在小鼠胚胎期第10天(E10)左右,神經(jīng)上皮細(xì)胞開始具有膠質(zhì)細(xì)胞的特性，并開始轉(zhuǎn)化成放射狀膠質(zhì)細(xì)胞。放射狀膠質(zhì)細(xì)胞具有頂面-基面軸線的極性，放射狀膠質(zhì)細(xì)胞的胞體位于室管膜區(qū)，與神經(jīng)上皮細(xì)胞的細(xì)胞核在整個(gè)胞質(zhì)中上、下遷移不同，放射狀膠質(zhì)細(xì)胞細(xì)胞核的上、下遷移只在室管膜區(qū)進(jìn)行，有絲分裂發(fā)生在腦室面[5](圖2b)。從胞體伸出細(xì)長的突起，分別接觸腦室面和軟腦膜面，作為神經(jīng)元遷移的支架，腦室面的突起間形成粘附連接(adherensjunction)的結(jié)構(gòu)[6].新生投射神經(jīng)元以放射狀膠質(zhì)細(xì)胞的.突起為“腳手架”向外遷移，形成時(shí)間較早的神經(jīng)元定位于深層皮層，而形成時(shí)間較晚的神經(jīng)元?jiǎng)t穿過早期形成的神經(jīng)元定位于淺層皮層。
實(shí)時(shí)影像研究顯示，在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的開始階段，放射狀膠質(zhì)細(xì)胞主要通過對(duì)稱分裂擴(kuò)展自身的數(shù)量，而在神經(jīng)發(fā)生的高峰期，大部分放射狀膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行不對(duì)稱分裂維持自我更新，同時(shí)產(chǎn)生放射狀膠質(zhì)細(xì)胞和中間前體細(xì)胞/基底神經(jīng)前體細(xì)胞(IP/BP細(xì)胞)[7](圖1)。
2.4.3短神經(jīng)前體細(xì)胞(shortneuralprecursors,SNP)
短神經(jīng)前體細(xì)胞與放射狀膠質(zhì)細(xì)胞類似,同樣位于室管膜區(qū)，并且在室管膜區(qū)表面進(jìn)行細(xì)胞分裂。盡管短神經(jīng)前體細(xì)胞的頂端纖維接觸到了室管膜區(qū)表面，但它們較短的基底纖維被限制在室下區(qū)(subventricularzone,SVZ)[8].目前沒有明確的證據(jù)表明SNP究竟屬于神經(jīng)前體細(xì)胞，還是沒有失去室管膜區(qū)表面接觸的早期中間前體細(xì)胞(IP)。
2.4.4Outerradialgliacells(oRG細(xì)胞)
近期研究表明，在靈長類和嚙齒類中存在一類新的神經(jīng)前體細(xì)胞---oRG細(xì)胞。oRG細(xì)胞源于放射狀膠質(zhì)細(xì)胞，定位于室下區(qū)的外側(cè)(outersubventricularzone,oSVZ)[9].與放射狀膠質(zhì)細(xì)胞具有雙向極性不同，oRG細(xì)胞具有單向極性，有基底纖維向軟腦膜面延伸，但沒有頂端纖維向室管膜區(qū)延伸。培養(yǎng)胚胎皮層切片的實(shí)時(shí)影像顯示，在細(xì)胞分裂期，oRG細(xì)胞會(huì)沿著基底纖維快速移動(dòng),此過程叫做有絲分裂的神經(jīng)元體細(xì)胞易位。然而除了細(xì)胞核定位的不同，oRG細(xì)胞與放射狀膠質(zhì)細(xì)胞的表型非常相似，在神經(jīng)發(fā)生的高峰期也進(jìn)行不對(duì)稱分裂，產(chǎn)生中間前體細(xì)胞/基底神經(jīng)前體細(xì)胞(IP/BP細(xì)胞)或神經(jīng)元。
2.4.5基底神經(jīng)前體細(xì)胞(basalprogenitorcells,IP/BP細(xì)胞)
IP/BP細(xì)胞是一類非極性的神經(jīng)前體細(xì)胞，存在于室下區(qū)，放射狀膠質(zhì)細(xì)胞的軟膜面一側(cè)，由放射狀膠質(zhì)細(xì)胞和oRG細(xì)胞分化而來[10].它們?cè)谛∈篌w內(nèi)一般只進(jìn)行1次對(duì)稱分裂，產(chǎn)生2個(gè)相同的分化細(xì)胞,在人體內(nèi)進(jìn)行多次對(duì)稱分裂，產(chǎn)生大量IP/BP細(xì)胞，然后進(jìn)行對(duì)稱分裂產(chǎn)生大量神經(jīng)元[11].BP細(xì)胞和oRG細(xì)胞在靈長類動(dòng)物中的數(shù)量要遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于在嚙齒類動(dòng)物中的數(shù)量。
可以判斷這種數(shù)量差異是生物鐘對(duì)皮層容積和表面積的需求不同導(dǎo)致的，因?yàn)槲锓N間神經(jīng)生理性活動(dòng)的復(fù)雜程度存在巨大差異[12](圖2c)。
3、結(jié)語
了解大腦皮層的發(fā)育過程及參與神經(jīng)發(fā)生的各類神經(jīng)前體細(xì)胞，對(duì)于認(rèn)識(shí)大腦的發(fā)育過程和神經(jīng)系統(tǒng)如何發(fā)揮正常功能具有重要意義。但在臨床應(yīng)用中，尚面臨許多亟待解決的問題：首先，神經(jīng)干細(xì)胞的誘導(dǎo)、分化及遷移等調(diào)控機(jī)制還有待進(jìn)一步研究，這對(duì)于神經(jīng)干細(xì)胞是否致瘤問題的解決具有重要作用;其次，在神經(jīng)組織的修復(fù)過程中，究竟是干細(xì)胞分化的神經(jīng)元起作用，還是干細(xì)胞分泌的神經(jīng)營養(yǎng)因子在起作用，目前還存在爭議。隨著對(duì)神經(jīng)醫(yī)學(xué)研究的不斷深入，神經(jīng)干細(xì)胞在臨床應(yīng)用中將有更廣闊的前景。
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