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過(guò)程動(dòng)患管理在兒重藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理中的論文
近年來(lái)，隨著國(guó)家及社會(huì)對(duì)兒童用藥問(wèn)題的關(guān)注，兒科藥物臨床研究得到了迅速的發(fā)展。中關(guān)村玫泰藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)創(chuàng)新聯(lián)盟（中國(guó)藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)聯(lián)盟)成立了全國(guó)兒科專業(yè)藥物臨床試驗(yàn)協(xié)作組，加強(qiáng)彼此合作,共同促進(jìn)我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)的進(jìn)步與發(fā)展。由于兒童這一研究群體的特殊性，應(yīng)充分考慮不同年齡段兒童在藥理、生理、心理及認(rèn)知上與成人的不同,需要在臨床試驗(yàn)實(shí)施的每個(gè)環(huán)節(jié)都注意兒童臨床試驗(yàn)的特殊要求。
兒童藥物臨床試驗(yàn)的過(guò)程,按照試驗(yàn)實(shí)施的流程可分為項(xiàng)目接洽與準(zhǔn)人審評(píng)、醫(yī)學(xué)倫理審査、項(xiàng)目啟動(dòng)、試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程、項(xiàng)目結(jié)束等。在整個(gè)實(shí)施過(guò)程中主要研究者、研究人員、機(jī)構(gòu)辦公室工作人員、檢驗(yàn)檢查科室人員、信息中心工作人員、監(jiān)查員、臨床研究協(xié)調(diào)員等均對(duì)臨床試驗(yàn)質(zhì)量產(chǎn)生重要影響。因此，對(duì)臨床試驗(yàn)全過(guò)程進(jìn)行動(dòng)態(tài)管理是保障臨床試驗(yàn)質(zhì)量的有效手段。
1.臨床試驗(yàn)過(guò)程動(dòng)態(tài)管理
1.1臨床試驗(yàn)項(xiàng)目接洽時(shí)啟動(dòng)質(zhì)量控制,把好準(zhǔn)人、立項(xiàng)關(guān)在接到申辦方/合同研究組織(contractresearchorganiza-tion，CR0)提交的備案資料后，機(jī)構(gòu)質(zhì)量管理員應(yīng)嚴(yán)格審査申辦方/CR0的資質(zhì)、國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局(Chirmfoodanddrugadministration,CFDA)胞床試驗(yàn)批件、組長(zhǎng)單位倫理審查批件、藥檢報(bào)告(是否與批件的規(guī)格一致)等，對(duì)于提交的文件資料不齊全或不符合規(guī)定要求的，及時(shí)通知申辦方/CR0提交補(bǔ)充材料或需更正的資料，這是確保試驗(yàn)項(xiàng)目合法合理開(kāi)展的前提。
對(duì)于提交資料完整的項(xiàng)目，機(jī)構(gòu)辦公室將組織專家討論專業(yè)是否具備承擔(dān)該項(xiàng)目的能力及項(xiàng)目實(shí)施過(guò)程中應(yīng)注意的問(wèn)題，機(jī)構(gòu)提出的審評(píng)意見(jiàn)中多數(shù)被申辦方/CR0采納，有利于項(xiàng)目的順利實(shí)施。然后按照工作流程,項(xiàng)目負(fù)責(zé)人/主要研究者提交倫理審查的申請(qǐng)，機(jī)構(gòu)辦公室工作人員協(xié)助醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)召開(kāi)倫理審查會(huì)議，倫理委員會(huì)秘書(shū)對(duì)倫理審査過(guò)程進(jìn)行相關(guān)記錄。
1.2臨床試驗(yàn)啟動(dòng)前及啟動(dòng)會(huì)的管理加強(qiáng)溝通與協(xié)調(diào)，保障試驗(yàn)順利開(kāi)展
在項(xiàng)目啟動(dòng)前應(yīng)檢查臨床試驗(yàn)用各種資料是否齊全，試驗(yàn)藥物是否運(yùn)送到位，監(jiān)查員是否做好各種準(zhǔn)備工作。
在項(xiàng)目啟動(dòng)會(huì)時(shí)，機(jī)構(gòu)辦公室召集研究者、項(xiàng)目相關(guān)的檢驗(yàn)檢查科室人員及信息中心人員參會(huì)。監(jiān)查員應(yīng)加強(qiáng)對(duì)研究者《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》(goodclinicalpractic,GCP)相關(guān)知識(shí)、試驗(yàn)方案、知情同意、不良事件/嚴(yán)重不良事件的處理以及項(xiàng)目實(shí)施過(guò)程中關(guān)鍵環(huán)節(jié)的培訓(xùn),加強(qiáng)對(duì)檢驗(yàn)檢查科室人員保障數(shù)據(jù)的完整性、可溯源性的培訓(xùn)。
啟動(dòng)會(huì)時(shí)大家可以充分討論、交流,機(jī)構(gòu)辦公室負(fù)責(zé)協(xié)調(diào)試驗(yàn)方案規(guī)定的各項(xiàng)檢査流程，提高受試者的依從性,最大限度地控制各種導(dǎo)致試驗(yàn)誤差的因素，使臨床試驗(yàn)嚴(yán)格按照既定的方案進(jìn)行。
1.3對(duì)臨床試驗(yàn)過(guò)程進(jìn)行動(dòng)態(tài)管理，這是質(zhì)量管理的核心臨床試驗(yàn)期間的管理包括專業(yè)質(zhì)量管理、監(jiān)査員及臨床研究協(xié)調(diào)員的質(zhì)量管理、機(jī)構(gòu)辦公室的質(zhì)量管理》。
專業(yè)科室應(yīng)按照“臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程”的要求進(jìn)行“過(guò)程質(zhì)量管理”，監(jiān)查員及臨床研究協(xié)調(diào)員按照相應(yīng)的職責(zé)開(kāi)展工作,機(jī)構(gòu)辦公室在此基礎(chǔ)上繼續(xù)進(jìn)行全面的質(zhì)控，盡可能做到全程化、動(dòng)態(tài)化,及時(shí)發(fā)現(xiàn)和解決試驗(yàn)中存在的問(wèn)題。
1.3.1試驗(yàn)藥物的管理:機(jī)構(gòu)辦公室對(duì)試驗(yàn)藥物采取二級(jí)管理模式，即機(jī)構(gòu)GCP藥房對(duì)試驗(yàn)藥物的人庫(kù)驗(yàn)收、存儲(chǔ)、發(fā)放、回收進(jìn)行全面管理。各專業(yè)科室的藥物管理員從GCP藥房領(lǐng)取固定人份的藥物，滿足一段時(shí)間人組病例的需要，并按照方案中藥物的貯藏條件保管藥物,最終確保藥物的質(zhì)量且僅用于該臨床試驗(yàn)的受試者。
1.3.2試驗(yàn)資料的管理:知情同意書(shū)是否為經(jīng)倫理審查通過(guò)的最新版本、知情同意書(shū)是否未簽署就進(jìn)行試驗(yàn)、或先納入后簽署、受試者/研究者簽字是否在同一天。
原始病歷、病例報(bào)告表是否及時(shí)填寫(xiě)、修改錯(cuò)誤或遺漏是否規(guī)范、受試者檢驗(yàn)結(jié)果是否及時(shí)收集與整理、有無(wú)違背試驗(yàn)方案情況w(包括誤診誤納病例、受試者是否按照試驗(yàn)方案在訪視窗內(nèi)完成訪視、不良事件及合并用藥的記錄情況等)。
相關(guān)記錄(受試者篩選入選表、受試者鑒認(rèn)代碼表、藥物發(fā)放回收記錄表等)是否及時(shí)填寫(xiě)，如藥物發(fā)放回收記錄表中是否有發(fā)放、使用、回收人員的簽名及日期,此表可體現(xiàn)試驗(yàn)藥物在整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程中的蹤跡，是國(guó)家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定復(fù)核檢查中針對(duì)試驗(yàn)項(xiàng)目的各類(lèi)檢查中重要內(nèi)容。
1.3.3數(shù)據(jù)溯源:這是臨床試驗(yàn)真實(shí)程度的重要依據(jù)和直接體現(xiàn)。保證確有其人，確有其病，確服其藥，確做實(shí)驗(yàn)室檢查。
1.4試驗(yàn)結(jié)束后的管理，圓滿完成試驗(yàn)在本機(jī)構(gòu)的里程
1.4.1加強(qiáng)資料歸檔管理——嚴(yán)守出口：在臨床試驗(yàn)項(xiàng)目結(jié)束后，專業(yè)質(zhì)量管理員、監(jiān)查員與機(jī)構(gòu)資料管理員應(yīng)按歸檔資料目錄整理所有材料。為保證文件資料的完整性，專業(yè)質(zhì)量管理員應(yīng)將所有文件資料如知情同意書(shū)、原始病歷、病例報(bào)告表、試驗(yàn)過(guò)程中相關(guān)記錄等經(jīng)系統(tǒng)整理，所有數(shù)據(jù)溯源后，一并交到資料室統(tǒng)一保管，并做好交接記錄。
1.4.2對(duì)分中心小結(jié)報(bào)告進(jìn)行形式審查，包括:小結(jié)報(bào)告的撰寫(xiě)格式和內(nèi)容是否符合相關(guān)要求，對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)的溯源結(jié)果進(jìn)行抽查,確保病例數(shù)、嚴(yán)重不良事件、重要不良事件及實(shí)驗(yàn)室正常值范圍等與實(shí)際完成情況相符，審查結(jié)束后完成記錄，由各方人員簽字認(rèn)可。
1.4.3各方質(zhì)量管理工作的核實(shí):監(jiān)查員、專業(yè)質(zhì)量管理員是否對(duì)受試者的所有檢驗(yàn)檢查結(jié)果進(jìn)行了溯源。專業(yè)質(zhì)量管理員是否按照標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的要求對(duì)項(xiàng)目進(jìn)行了過(guò)程質(zhì)控，是否完成了相應(yīng)的質(zhì)控表及整改結(jié)果。監(jiān)查員是否按照監(jiān)査員工作承諾書(shū)的要求對(duì)項(xiàng)目進(jìn)行監(jiān)查并及時(shí)提交相應(yīng)的監(jiān)查報(bào)告。
2.兒童藥物臨床試驗(yàn)過(guò)程動(dòng)態(tài)管理的關(guān)注點(diǎn)
認(rèn)真審閱《研究者手冊(cè)》中項(xiàng)目研究的背景、臨床前研究有關(guān)幼小動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的信息、兒童使用試驗(yàn)藥物的國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀，盡可能多的掌握兒童用藥的情況，最大程度地保障兒童用藥安全。
在項(xiàng)目接洽過(guò)程中，機(jī)構(gòu)質(zhì)量管理員發(fā)現(xiàn)某項(xiàng)目CRO提交的備案資料,僅有組長(zhǎng)單位修改后重審?fù)ㄟ^(guò)的倫理審査批件及最新版的有關(guān)資料，缺乏原始資料。通過(guò)及時(shí)與CRO溝通，了解到此項(xiàng)目在組長(zhǎng)單位進(jìn)行第1次倫理審查時(shí)，對(duì)試驗(yàn)方案中“兒童采血次數(shù)較多、應(yīng)規(guī)定參與藥代的兒童年齡”及知情同意書(shū)中“明確對(duì)此適應(yīng)證兒童的入排標(biāo)準(zhǔn)、補(bǔ)充試驗(yàn)藥物可能的不良反應(yīng)及出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件時(shí)治療和補(bǔ)償”均提出了修改意見(jiàn)。機(jī)構(gòu)質(zhì)量管理員要求CRO應(yīng)同時(shí)將第一次倫理審查情況進(jìn)行備案。
倫理審査時(shí)注重兒童受試者安全性及權(quán)益的保護(hù)，盡量避免侵人性檢查、減少采血量及頻次。知情同意書(shū)宜用通俗易懂的語(yǔ)言表達(dá)，在方案規(guī)定簽署的年齡界限時(shí)與法定監(jiān)護(hù)人一同簽署知情同意書(shū)。
對(duì)于試驗(yàn)過(guò)程中的不良事件與合并用藥,某些原始病歷中對(duì)此的記錄均為“無(wú)”，但是對(duì)于嬰幼兒及兒童，在較長(zhǎng)的隨訪周期中無(wú)此記錄是不合邏輯的。在臨床試驗(yàn)中，研究者的職責(zé)是嚴(yán)格執(zhí)行試驗(yàn)方案就試驗(yàn)過(guò)程中發(fā)生的情況進(jìn)行如實(shí)記錄及跟蹤隨訪,而安全性和有效性的評(píng)價(jià)是由統(tǒng)計(jì)分析部門(mén)就所有研究中心的情況進(jìn)行匯總分析后確定的。
對(duì)于方案規(guī)定的訪視窗,在n、m期臨床試驗(yàn)中，常常存在超訪視窗問(wèn)題，某些研究者未注意到有些臨床試驗(yàn)的治療窗是以入組期即為原點(diǎn)，所有訪視(如14次)均以原點(diǎn)來(lái)計(jì)算，而非以上次隨訪(如第13?欠訪視)為原點(diǎn)W。否則由于一次次的延后，訪視的終點(diǎn)可能會(huì)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出方案的規(guī)定，導(dǎo)致試驗(yàn)偏差的出現(xiàn)。
關(guān)于電子病例報(bào)告表（casereportform,CRF)的訪問(wèn)權(quán)限。有的項(xiàng)目?jī)H將此權(quán)限提供給相關(guān)研究者，而不提供給機(jī)構(gòu)，致使機(jī)構(gòu)質(zhì)量管理員無(wú)法檢查CRF填寫(xiě)是否及時(shí)和規(guī)范，從而不能及時(shí)了解和跟蹤試驗(yàn)進(jìn)度。建議申辦方對(duì)機(jī)構(gòu)質(zhì)量管理員同時(shí)開(kāi)放電子CRF的權(quán)限,從而有助于雙方共同保證臨床試驗(yàn)的質(zhì)量。
對(duì)于慢性疾病兒童，試驗(yàn)過(guò)程中研究者應(yīng)給予兒童更多的心理關(guān)心與關(guān)注，通過(guò)參加藥物臨床試驗(yàn)，培養(yǎng)其養(yǎng)成良好的用藥習(xí)慣和用藥記錄，不僅有利于提高用藥的依從性，同時(shí)亦有益于疾病的控制和治療。
3.結(jié)語(yǔ)
兒童藥物臨床試驗(yàn)是一個(gè)涉及試驗(yàn)的各方均需付出努力的過(guò)程，只有切實(shí)加強(qiáng)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的過(guò)程動(dòng)態(tài)管理，客觀記錄臨床試驗(yàn)的整個(gè)過(guò)程,保證臨床試驗(yàn)資料的原始性大于完整性、真實(shí)性大于完美性，才能真正將項(xiàng)目質(zhì)量管理工作推上一個(gè)新的臺(tái)階。也需要在實(shí)際工作中不斷探索、不斷學(xué)習(xí)、不斷提高，高質(zhì)量的藥物臨床試驗(yàn)是醫(yī)療機(jī)構(gòu)綜合實(shí)力的體現(xiàn)，對(duì)學(xué)科建設(shè)發(fā)展和醫(yī)療水平的提高將起到積極的促進(jìn)作用。
作為國(guó)家兒童藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，我們應(yīng)不斷完善兒童藥物臨床試驗(yàn)的質(zhì)量管理體系，變僅靠“事后把關(guān)”為加強(qiáng)“事前預(yù)防”,從管理結(jié)果變?yōu)楣芾硪蛩�，�?shí)施動(dòng)態(tài)監(jiān)控，閉環(huán)監(jiān)管。確保試驗(yàn)結(jié)果的科學(xué)、完整、準(zhǔn)確，為兒童用藥的研發(fā)付諸努力。
張冠東 趙瑞玲 作者單位：030013太原，山西省兒童醫(yī)院山西省婦幼保健院國(guó)家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)辦公室
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