近年來重癥肌無力診斷與治療進(jìn)展綜述
重癥肌無力是一種獲得性自身免疫性疾病，下面是小編搜集整理的一篇重癥肌無力診斷與治療進(jìn)展綜述的論文范文，歡迎閱讀參考。
重癥肌無力(myastheniagravis,MG)是一種神經(jīng)肌肉接頭傳遞障礙疾病，以骨骼肌無力、晨輕暮重、癥狀有波動為主要臨床特點。近年來老年MG的發(fā)病率逐年增加，新發(fā)現(xiàn)的一些抗體(anti-MusK和anti-LRP4)能診斷原抗體檢測難以診斷的MG,新的電生理診斷方法(單纖維肌電圖和雙神經(jīng)刺激試驗)能發(fā)現(xiàn)常規(guī)肌電圖不能發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)肌肉接頭處突觸傳遞障礙，新涌現(xiàn)的治療藥物(單抗隆抗體和粒白細(xì)胞集落刺激因子)會給MG的治療帶來新的希望。本文對近年來的MG診斷與治療進(jìn)展進(jìn)行了綜述。
1概述
MG是一種獲得性自身免疫性疾病，學(xué)者們過去一直認(rèn)為MG由神經(jīng)肌肉突觸后膜的乙酰膽堿受體(AchR)病變所致，中青年女性多見，50歲以后很少發(fā)病。近來發(fā)現(xiàn)除突觸膜后AchR的病變外，突觸前膜受體、位于肌質(zhì)網(wǎng)終末池的鈣離子通道的蘭尼堿受體等病變均可引起肌無力。
老年人群的MG發(fā)病率在逐漸增加，這一趨勢在加拿大、意大利、日本等國家均有報道[1-3],在英國哥倫比亞，初查AchR抗體陽性的老年患者(65歲以上)的病例數(shù)從1984-1988年的21.4/年/百萬人增加到2004-2008年的52.9/年/百萬人[1].根據(jù)分類的依據(jù)的不同，MG可分為以下幾種類型：根據(jù)癥狀所在部位可分為眼肌型(病變始終局限在眼外肌)，球型(病變在后組顱神經(jīng)支配的肌肉)和全身型(全身骨骼肌均受累);根據(jù)抗體的特異性可分為抗乙酰膽堿受體抗體(anti-AchR)陽性型，抗肌肉特異性受體酪氨酸激酶抗體(anti-MusK)陽性型，抗低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白抗體(anti-LRP4)陽性型和血清反應(yīng)陰性型MG(seroneg-ativemyastheniagravis,SNMG);根據(jù)發(fā)病年齡可分為兒童型(兒童期發(fā)病)，早發(fā)型(50歲之前發(fā)病)和晚發(fā)型(50歲以后發(fā)病);根據(jù)胸腺組織的病理學(xué)分可為胸腺炎型，胸腺瘤型，胸腺萎縮型或正常型。
2輔助檢查
2.1抗體檢測
血清抗體檢測對MG診斷有重要的參考價值，但抗體滴度與病情嚴(yán)重程度沒有明顯相關(guān)性。80%以上MG患者的血清中anti-AchR抗體滴度明顯增高，尤其是伴胸腺瘤的MG;眼肌型MG和老年人MG的anti-AchR抗體滴度增高不明顯。
50%的眼肌型MG和10%-15%的全身型MG血清anti-AchR抗體陰性，這并不表明這部分患者體內(nèi)不存在anti-AchR抗體，而是由于這部分患者體內(nèi)anti-AchR抗體與受體的親和力低，在標(biāo)準(zhǔn)溶液相檢測不到[4].
為提高anti-AchR抗體檢測的靈敏度，英國的一個研究小組在人的胚胎腎細(xì)胞中，用聚合蛋白(一種被稱為締結(jié)蛋白的物質(zhì))表達(dá)重組的乙酰膽堿受體亞單位，然后通過免疫熒光可發(fā)現(xiàn)抗體和細(xì)胞表面的成簇的乙酰膽堿受體結(jié)合，在2/3的用常規(guī)方法檢測anti-AchR抗體為陰性的MG患者中，他們檢測到了anti-AchR抗體[5].但目前這種實驗檢測方法尚沒有被商業(yè)化，不能在臨床上推廣使用。
另有部分患者檢測不到anti-AchR抗體的原因是體內(nèi)不存在anti-AchR抗體，這部分患者的自身免疫過程影響的是MuSK和LRP4,血清AchR抗體陰性的全身型MG患者中40%有MusK抗體，部分可以檢測到LRP4抗體[6-7].MuSK和LRP4不直接參與神經(jīng)肌肉突觸傳遞，但對神經(jīng)肌肉接頭處結(jié)構(gòu)的成熟與穩(wěn)定起重要作用。
MuSK和LRP4均是聚集蛋白(glycoproteinagrin)受體。在神經(jīng)肌肉接頭的發(fā)育階段，神經(jīng)末梢釋放的聚集蛋白(Agrin)與突觸后膜的低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白4(LRP4)結(jié)合后刺激肌管形成AchR簇，這個過程涉及到MusK.anti-MusK與受體結(jié)合后，阻斷了MuSK與LRP4的結(jié)合，抑制Agrin-LRP4-MuSK系統(tǒng)功能，影響AchR的聚集，從而影響神經(jīng)肌肉接頭的信號傳遞，而anti-LRP4與受體結(jié)合后干擾Agrin與LRP4的結(jié)合，阻斷Agrin誘導(dǎo)的AchR聚集，導(dǎo)致肌無力的癥狀[8-9].還有部分MG患者既檢測不到AchR抗體，也檢測不到MusK抗體和LRP4抗體，這部分患者稱為SNMG.因此，抗體陽性支持MG的診斷，但抗體陰性不能排除MG.
除了上述特異性抗體外，部分MG患者體內(nèi)還存在其他非特異性相關(guān)抗體，如抗聚集蛋白抗體(anti-Agrin)、連接素抗體(anti-Titin)、蘭尼堿受體抗體(anti-RyR)等。這些抗體雖不是MG的特異性抗體，但檢測到這些抗體也有一定的臨床意義，如40歲以下的成年人檢測到anti-Titin抗體，提示伴有胸腺瘤，60歲以上的遲發(fā)型MG患者anti-Titin抗體的陽性檢出率可達(dá)60%~80%[10].
2.2肌電圖
神經(jīng)肌肉電生理檢查是診斷MG最為客觀、關(guān)鍵的檢測指標(biāo)。重復(fù)電刺激(RNS)操作簡單，并可反復(fù)多次檢查，對診斷突觸前膜和后膜病變有特異性的定位意義。但需注意RNS對不同神經(jīng)和不同類型的MG的診斷陽性率不同，全身型(GMG)的陽性率在80%以上，眼肌型(OMG)陽性率小于50%,刺激近端神經(jīng)陽性率高于刺激面神經(jīng)。單纖維肌電圖(SFEMG)采用特殊的單纖維針電極，測量同一神經(jīng)支配的肌纖維電位間隔時間是否延長來反映神經(jīng)肌肉接頭處功能，對RNS檢查陰性者，SFEMG可幫助進(jìn)一步診斷MG,如果第一塊肌肉顫抖值正常，繼續(xù)檢測第二塊肌肉(通常為額肌)，陽性率可以高達(dá)99%,SFEMG還能客觀評價病變的嚴(yán)重程度和對治療的反應(yīng)。
測試肌肉多首選伸指總肌，面部肌肉的SFEMG對診斷OMG具有很大的參考價值[11],但有視神經(jīng)疾病和眼外肌肌病時會出現(xiàn)假陽性[12],故診斷OMG時需與其他輔助檢查相結(jié)合。最重要的是，SFEMG需要檢查者操作技術(shù)精準(zhǔn)以及患者高度配合，兒童和對疼痛敏感者往往難以配合，難以廣泛應(yīng)用，部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)尚未開展。鑒于SFEMG受到操作技術(shù)和條件的限制，最為常用的仍是RNS,但RNS對某些MG患者(尤其是伴非典型癥狀的MG)診斷的陽性率低，于是學(xué)者們探索了一系列方法來提高神經(jīng)肌肉接頭處突觸傳遞以提高RNS的陽性率，近來，MesutTemucin研究了雙神經(jīng)刺激試驗(Double-stepnervestimulationtest,DSST)對RNS檢查陰性MG的診斷價值，DSST是一種在缺血的情況下進(jìn)行的重復(fù)電刺激技術(shù)，結(jié)果顯示DSST可以準(zhǔn)確的區(qū)分RNS檢查陰性MG患者和健康人，診斷的敏感度達(dá)100%,但由于樣本量較小，試驗結(jié)局仍需大樣本的`隨機(jī)對照實驗驗證[13].
2.3新斯的明實驗和滕喜龍試驗
新斯的明試驗和滕喜龍實驗也是重要的輔助診斷方法，成人一次性肌肉注射甲基硫酸新斯的明1.5mg(兒童劑量酌減)，10~20min后癥狀明顯減輕為陽性。若效果不明顯而仍懷疑MG時，可改用騰喜龍試驗，滕喜龍是短效的膽堿酯酶抑制劑，靜脈注射滕喜龍后30s至10min內(nèi)即可觀察到肌無力癥狀有快速而明顯的改善。但需注意，通過這兩個藥理試驗很容易觀察到上瞼下垂，吞咽困難等癥狀的改善，肢體無力改善則不容易觀察，且anti-MuSK陽性MG患者對滕喜龍實驗不敏感，甚至?xí)饑?yán)重的肌肉痙攣[14].另外，這兩個試驗可能會出現(xiàn)假陽性或假陰性結(jié)果，如多發(fā)性硬化，糖尿病周圍神經(jīng)病的患者會呈陽性;肌無力癥狀嚴(yán)重的患者，可因神經(jīng)-肌肉接頭處突觸后膜上乙酰膽堿受體破壞過重而致試驗結(jié)果陰性;由于不同肌群受累程度不同，藥理試驗時出現(xiàn)某些肌群已顯示膽堿酯酶過量，而另一些肌群仍處于用量相對不足的狀態(tài)。因此，不能單憑藥理試驗確定或者排除MG診斷，需結(jié)合其他檢查。此外，藥理試驗可能會導(dǎo)致膽堿藥物中毒癥狀，如心動過緩，腺體分泌增加(尤其是老年人MG患者，腺體分泌增加可能會加重原有的吞咽困難和呼吸功能不全)[4].
3共病
人體的大部分免疫抗體由胸腺產(chǎn)生，MG與胸腺關(guān)系密切，80%的MG患者有胸腺異常，其中65%有胸腺增生，10%~20%有胸腺瘤，故懷疑MG時一定要明確胸腺有無異常，這不僅可以協(xié)助診斷，還可以指導(dǎo)治療。增生胸腺的B淋巴細(xì)胞可產(chǎn)生anti-AchR抗體，anti-AchR抗體陽性的MG患者常有胸腺增生或胸腺瘤，而anti-MuSK陽性的MG患者胸腺正�；蛘咻p度受累，很少有胸腺生發(fā)中心，即使有也特別小[15-16].40歲前發(fā)病的MG且血清anti-Titin抗體陽性常提示有胸腺瘤[10].CT或者M(jìn)RI是目前檢查胸腺是否有異常的重要方法[4].
MG與其他自身免疫性疾病(如胸腺炎、甲狀腺炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡)共存的情況很常見。最新研究報道了anti-AChR陽性的MG與水通道蛋白4抗體陽性的視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(NMOSD)之間的關(guān)系，NMOSD好發(fā)于女性MG患者(尤其是在兒童期或早年起病的女性)，伴NMOSD的MG病情發(fā)展較緩慢，胸腺切除可能是隨后發(fā)展成NMOSD的危險因素[17-18].因此，如果患者伴有視神經(jīng)癥狀，應(yīng)檢測水通道蛋白4抗體以明確是否患有NMOSD.MG患炎性肌病的風(fēng)險比一般人群多[19],日本一篇900多例MG的報道中，3例伴發(fā)心肌炎，6例伴發(fā)肌炎[20].心肌炎往往在MG發(fā)病13月~211月后發(fā)生，臨床表現(xiàn)為心力衰竭和心律失常。肌炎往往發(fā)生在MG之前或者同時發(fā)病，影響肢帶肌和椎旁肌。若MG患者出現(xiàn)呼吸短促和運(yùn)動不能耐受等癥狀時，特別是在MG臨床癥狀加重期，臨床醫(yī)生除考慮MG加重外，一定要排除心肌炎的可能，尤其是用抗MG治療效果不佳時。
4治療
目前，MG治療的研究大多數(shù)為回顧性，缺乏RCT的臨床證據(jù)，因此尚沒有標(biāo)準(zhǔn)治療方案，最好的辦法是遵循個體化原則，根據(jù)患者的嚴(yán)重程度、癥狀分布、疲勞感的進(jìn)展程度、年齡、合并癥等選擇合適的治療方案，再依據(jù)患者對治療的反應(yīng)調(diào)整方案。目前臨床使用的方法包括膽堿酯酶抑制劑、血漿置換、靜脈注射免疫球蛋白、血漿吸附法、免疫抑制劑和手術(shù)治療。單克隆抗體和粒白細(xì)胞集落刺激因子為MG的治療帶來了新的希望，但其效果仍需要更多臨床試驗來證實。
4.1膽堿酯酶抑制劑
膽堿酯酶抑制劑(溴吡啶斯的明最常用)僅能改善癥狀，適用于輕度、非進(jìn)展型MG,可作為OMG的一線藥物[12],病情嚴(yán)重時可作為免疫抑制劑的輔助治療。它作用迅速，安全，長期使用副作用少見，短期不良反應(yīng)較常見，主要包括分泌物增加、腹部痙攣性疼痛、腹瀉、出汗、惡心、心動過緩、肌肉束顫和肌肉抽搐。
anti-MuSK陽性MG患者常不能耐受膽堿酯酶抑制劑，會出現(xiàn)嚴(yán)重的肌肉痙攣[14],最新研究發(fā)現(xiàn)溴吡啶斯的明緩釋劑會增加患者的耐受性，但僅美國和德國批準(zhǔn)使用該藥[22].Monarsen(EN101)是一種反義DNA靶向乙酰膽堿酯酶抑制劑，它是人工合成的口服緩釋劑，選擇性阻止AChE-RmRNA的表達(dá)從而有效提高M(jìn)G患者的肌力。目前，EN101治療MG的I、II期臨床實驗已初步顯示其有效性和安全性，其長期療效有待于進(jìn)一步的研究來評估[23-24].
血漿置換和靜脈注射免疫球蛋白血漿置換或靜脈注射免疫球蛋白是肌無力危象時最有效的急救措施，也可用于治療膽堿酯酶抑制劑無效的MG,anti-MuSK抗體陽性的MG對血漿置換和靜脈注射免疫球蛋白反應(yīng)良好[25].這兩種方法主要的缺點是療效持續(xù)時間短(一般只能維持6周)，需要配合長期使用免疫抑制劑。血漿置換可以有效的清除病原因子抗體和免疫復(fù)合物，但需要補(bǔ)給患者5%的人血白蛋白和晶體，而免疫吸附療法可通過抗原特異性的免疫吸附技術(shù)清除病原因子抗體和免疫復(fù)合物，留下的血液成分可再返回到患者體內(nèi)，這樣可減少人血白蛋白或異體血漿的需要[21].
一些案例報道和小型的非對照實驗大致比較了血漿置換和靜脈注射免疫球蛋白的臨床療效，靜脈注射免疫球蛋白無明顯副作用，不需要額外補(bǔ)給血漿或替代品，患者的耐受性好，但兩者的臨床效果相近[26-27].一項小型對照研究驗證了靜脈注射免疫球蛋白的上述優(yōu)勢[28].
免疫抑制劑類固醇激素是最廉價、可靠、起效最快的免疫抑制劑，適用于各種類型的MG,但長期治療有嚴(yán)重不良反應(yīng)，特別是老年人。使用大劑量激素時患者病情會加重，原則上應(yīng)從小劑量開始，逐漸加量。對于OMG,強(qiáng)的松的初始劑量一般為10~20mg,隔天1次，每5d增加5~10mg,直至60~80mg/d,維持一段時間后緩慢減量直到撤藥。激素治療效果不佳時，可考慮聯(lián)用硫唑嘌呤或者其他免疫抑制劑。
硫唑嘌呤適用于激素治療效果不好或不能耐受激素不良反應(yīng)的患者，它起效較慢。一個硫唑嘌呤治療OMG的臨床研究指出硫唑嘌呤可降低OMG向GMG轉(zhuǎn)化的風(fēng)險[29].硫唑嘌呤副作用包括白細(xì)胞減少、血小板減少、惡心、嘔吐、肝毒性、腫瘤形成)，多出現(xiàn)在劑量較大時[30],因此應(yīng)注意檢查血象和肝功能。其他的免疫抑制劑包括甲氨喋呤、麥考酚酸酯、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢霉素和他莫司丁等，沒有這些藥物治療MG的較完善的臨床研究，通常不作為免疫治療的一線藥物，一般用于類固醇激素和咪唑嘌呤無效或不能耐受的患者，可單一用藥或聯(lián)合用藥。最近一項甲氨喋呤治療GMG單盲試驗研究表明，在GMG初始治療后10個月開始使用甲氨喋呤，其效果和耐受性與咪唑嘌呤相似[31].
麥考酚酸酯單藥治療MG的一項隨訪發(fā)現(xiàn)，用麥考酚酸酯6-12個月后患者癥狀開始改善，既往聯(lián)合用激素的患者在12月后逐漸減少了激素劑量，53%的患者在2年后完全撤掉了強(qiáng)的松，75%的患者強(qiáng)的松日劑量減到7.5mg/日以下，這一實驗證實了麥考酚酸酯的有效性[32].一項前瞻性觀察性研究納入了31例OMG,將這些患者使用的激素?fù)Q成麥考酚酸酯，隨訪4.2年后發(fā)現(xiàn)87%的患者仍然為單純OMG,4例由于不良反應(yīng)中斷了麥考酚酸酯后進(jìn)展為全身型MG,23%的患者癥狀復(fù)發(fā)(包括復(fù)視和上瞼下垂)，用溴吡啶斯的明后緩解[33].
環(huán)磷酰胺的免疫抑制作用較強(qiáng)，有報到表明環(huán)磷酰胺可用于部分難治性MG的治療[34-35].Buzzard等對8例用其他免疫治療無效的MG患者，給予靜脈注射環(huán)磷酰胺(0.75g/m2)治療，6個療程(4周一療程)后繼續(xù)服用免疫抑制劑(咪唑嘌呤、麥考酚酸酯或甲氨蝶呤等)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)6例患者癥狀明顯改善，其中4例在2年后癥狀仍在不斷緩解。大劑量環(huán)磷酰胺沖擊治療時需同時用利尿劑和輔助藥物美司鈉，以降低膀胱出血的風(fēng)險;小劑量環(huán)磷酰胺長期服用易引起骨髓抑制，6個月需進(jìn)行一次評估[35].
環(huán)孢霉素是11個氨基酸形成的環(huán)形非核糖體縮氨酸，包含一個單獨(dú)的D氨基酸鏈，他莫司丁則有一個大環(huán)內(nèi)脂結(jié)構(gòu)，兩者均可抑制T細(xì)胞增殖所需的淋巴因子和其他基因的轉(zhuǎn)錄激活。環(huán)孢霉素有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，費(fèi)用相對較高，需長期監(jiān)測血藥濃度，用于MG治療受限。他莫司丁的不良反應(yīng)較小，更適合于老年MG,有一些小的病例報道表明他莫司丁可減少激素用量[36-38].
4.2新涌現(xiàn)治療藥物
單克隆抗體治療MG的前景看好，尤其是利妥昔單抗。利妥昔單抗可特異性識別跨膜區(qū)的抗原CD20(一種非糖基化的磷蛋白，定位在未成熟和成熟的B淋巴細(xì)胞)[39-40],已被批準(zhǔn)用于治療某些淋巴瘤和嚴(yán)重的活動性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。有研究表示利妥昔單抗對anti-MuSK型MG患者的療效比anti-AChR型MG好，作用更持久。
Diaz-Manera等用利妥昔單抗治療6例anti-MuSK型MG和11例anti-AChR型MG,所有患者以往的治療效果均不佳，被歸類為III~V級MG,單用利妥昔單抗治療一個周期后發(fā)現(xiàn)anti-MuSK抗體減少明顯，Anti-AChR抗體沒有改變。平均治療31周后10例anti-AChR型MG癥狀改善，其中6例仍需要繼續(xù)治療。所有anti-MuSK型MG癥狀完全緩解，不需要繼續(xù)治療[41].初次使用利妥昔單抗會出現(xiàn)外周血和淋巴組織中的B細(xì)胞損耗，一般要到9-12個月后才會恢復(fù)到正常水平。輸注利妥昔單抗時會出現(xiàn)寒戰(zhàn)、高熱等反應(yīng)，提前注射氫化可的松和苯海拉明可減少這種反應(yīng)。
依那西普能抑制腫瘤壞死因子的活性，有個案報道表示MG患者使用依那西普后癥狀改善[42-43].依庫利單抗是人源化的單克隆抗體，一個Ⅱ期臨床研究表明依庫利單抗治療嚴(yán)重的頑固性GMG比安慰劑有效，能改善MG患者的臨床癥狀，而且耐受性好[44].如貝利單抗、萬科等其他的單克隆抗體治療其他自身免疫性疾病有效，也可能用于MG的治療。
粒白細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)能上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子3的表達(dá)，增加調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的抑制功能。一例77歲用其他免疫抑制劑無效的難治性肌無力危象患者，用750μgGM-CSF治療3d后再用250μgGM-CSF治療3d,治療第5d患者全身肌力有明顯改善，可完全脫離呼吸機(jī)[45].
4.3胸腺手術(shù)治療
手術(shù)治療只用于伴有胸腺瘤、胸腺增生及各種藥物治療后無效的MG,18歲以下，既沒有胸腺瘤也無胸腺增生且病情不嚴(yán)重者，不推薦手術(shù)切除胸腺。70%患者胸腺手術(shù)后癥狀緩解，但也有部分患者手術(shù)效果仍不佳，甚至加重，術(shù)后仍需藥物治療。近十年盡管手術(shù)治療已用于成年人非胸腺瘤型MG,但不伴胸腺瘤的MG患者的手術(shù)適應(yīng)癥仍需要更多的前瞻性研究來確定。對于全身型、早發(fā)型、血清anti-AChR陽性患者，大部分臨床醫(yī)生推薦手術(shù)治療[4],而anti-MuSK陽性的MG患者極少伴胸腺異常增生或腫瘤，不推薦anti-MuSK陽性的患者行手術(shù)治療。
5小結(jié)
抗體檢測、肌電圖和藥理試驗有可能出現(xiàn)假陽性或假陰性，臨床特點仍是診斷MG的關(guān)鍵，新發(fā)現(xiàn)的anti-MusK和anti-LRP4抗體、單纖維肌電圖和雙神經(jīng)刺激試驗?zāi)茉黾覯G診斷的準(zhǔn)確性。
MG常伴有其他自身免疫性疾病，除胸腺瘤和甲狀腺功能亢進(jìn)外，有臨床線索者應(yīng)篩查NMOSD和炎性肌病這樣一些新發(fā)現(xiàn)的共病。目前涌現(xiàn)了一些新的治療MG的方法，但傳統(tǒng)的治療方案仍是現(xiàn)階段的主要治療手段，單克隆抗體、依那西普、粒白細(xì)胞集落刺激因子、EN101等廣泛用于臨床還需更多的臨床試驗。
參考文獻(xiàn)
PakzadZ,AzizT,OgerJ.IncreasingincidenceofmyastheniagravisamongelderlyinBritishColumbia,Canada.Neurology,2011,76:1526-1528.
PallaverF,RivieraAP,PifferS,etal.ChangeinmyastheniagravisepidemiologyinTrento,Italy,aftertwentyyears.Neuro-epidemiology,2011,36:282-287.
MatsudaM,Dohi-IijimaN,NakamuraA,etal.Increaseininci-denceofelderly-onsetpatientswithmyastheniagravisinNaganoPrefecture,Japan.InternMed,2005,44:572-577.
SiebJP1.Myastheniagravis:anupdatefortheclinician.ClinExpImmunol,2014,175(3)：408-418.
LeiteMI,JacobS,ViegasS,etal.IgG1antibodiestoacetylcho-linereceptorsinseronegative'myastheniagravis.Brain,2008,131:1940-1952
【近年來重癥肌無力診斷與治療進(jìn)展綜述】相關(guān)文章：
1.齲齒的診斷與治療