淺析細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)行為研究進(jìn)展

　　論文關(guān)鍵詞:細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)　千細(xì)胞　果蠅
　　論文摘要:多細(xì)胞生物中存在細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)的行為早在1888年就已經(jīng)提出，但直到1975年才被實(shí)驗(yàn)首次證實(shí)。最近對(duì)果繩進(jìn)行的遺傳分析，揭示了調(diào)節(jié)細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)行為的基因網(wǎng)絡(luò)，并提出了程序性細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)作為群體水平的細(xì)胞選擇機(jī)制。細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)對(duì)早期腫瘤形成的促進(jìn)作用和對(duì)千細(xì)胞自我更新的重大意義，可為今后對(duì)器官功能退化、衰老及腫瘤的治療和千細(xì)胞替代療法的改進(jìn)提供全新的實(shí)踐模型。
　　0引言
    多細(xì)胞生物中存在細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)行為的可能性，爭(zhēng)論了100多年。雖然首次實(shí)驗(yàn)證實(shí)在1975年就已實(shí)現(xiàn)，但直到最近完成的果蠅遺傳分析中，才開始揭示調(diào)節(jié)細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)行為的基因網(wǎng)絡(luò)的存在，并提出了程序性細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)作為群體水平的細(xì)胞選擇機(jī)制，對(duì)組織器官質(zhì)量和適合度的維持起到了重要的作用。超級(jí)競(jìng)爭(zhēng)者的發(fā)現(xiàn)，使人們認(rèn)識(shí)到細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)可能對(duì)早期腫瘤的形成和干細(xì)胞的自我更新具有積極促進(jìn)作用。
　　1細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)理論的形成
    早在1888年，Wilhelm Roux根據(jù)病理過(guò)程中經(jīng)常觀察到的一種組織的細(xì)胞人侵到其他組織的現(xiàn)象，引用達(dá)爾文的“適者生存”的理論，首次提出了細(xì)胞在個(gè)體發(fā)生中存在著為生存而斗爭(zhēng)的觀點(diǎn)。但他的觀點(diǎn)遭到了大多數(shù)科學(xué)家的反對(duì)，他們認(rèn)為，多細(xì)胞生物是個(gè)和諧的機(jī)體，不同類型的細(xì)胞應(yīng)該彼此合作，而不是劇烈的競(jìng)爭(zhēng)。20年后，Ilya Mechnikov在研究細(xì)胞吞噬作用中，也提出了細(xì)胞為了生存而進(jìn)行持續(xù)斗爭(zhēng)的可能性。Santiago Ramony Cajal在研究神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)時(shí)明確提出:不同神經(jīng)元在神經(jīng)發(fā)生過(guò)程中，為了爭(zhēng)奪空間和營(yíng)養(yǎng)，必然存在細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)的行為。隨著20世紀(jì)50年代初神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)元細(xì)胞在選擇神經(jīng)軸突生長(zhǎng)路徑的過(guò)程中存在細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)的觀點(diǎn)逐漸得到科學(xué)界的公認(rèn)。
    但是細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)的觀點(diǎn)一直很難得到實(shí)驗(yàn)證實(shí)，因?yàn)橐獜膶?shí)驗(yàn)上區(qū)別一個(gè)細(xì)胞是競(jìng)爭(zhēng)失敗導(dǎo)致的死亡還是被動(dòng)的非競(jìng)爭(zhēng)性死亡甚至自殺死亡是很困難的。作為細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)的實(shí)驗(yàn)條件，必須對(duì)兩組實(shí)驗(yàn)細(xì)胞進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)控和比較，而且要證明一組細(xì)胞群體的減少是由于另一群細(xì)胞的存在而直接導(dǎo)致，只要給予足夠長(zhǎng)的混合培養(yǎng)時(shí)間，竟?fàn)巸?yōu)勢(shì)的細(xì)胞群最終會(huì)全部取代弱勢(shì)群體。
    第一次細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)的實(shí)驗(yàn)證實(shí)來(lái)自于1975年Gine’ s Morata和Pedro Ripon的果蠅突變體實(shí)驗(yàn)0他們巧妙的運(yùn)用核糖體蛋白基因Minutes的突變體，該基因的純合子果蠅由于不能形成有功能的核糖體，造成蛋白合成停滯而導(dǎo)致個(gè)體死亡。雜合子果蠅能夠存活，并且發(fā)育成正常的大小，但是它的發(fā)育時(shí)間延長(zhǎng)了好幾天，原因在于其缺乏完全有活性的核糖體。接著，他們把Mi-nutes雜合子細(xì)胞和野生型細(xì)胞兩群細(xì)胞進(jìn)行混合培養(yǎng)，原先預(yù)計(jì)兩群細(xì)胞不會(huì)以不同的增殖速率水平進(jìn)行增殖。結(jié)果大大出乎意料，Minutes雜合子細(xì)胞不僅以較慢的增殖速率進(jìn)行倍增，而且在翅盤區(qū)，雜合子細(xì)胞逐漸死亡。后來(lái)證實(shí)是由于周圍高增殖率野生型細(xì)胞的存在，雜合子細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)失敗而死亡擴(kuò)現(xiàn)在，人們?cè)诠�蠅上皮組織的發(fā)育中發(fā)現(xiàn)了許多的細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)現(xiàn)象，并在其他動(dòng)物如鳥類、爬行類、哺乳類的胚胎發(fā)生過(guò)程中也發(fā)現(xiàn)了類似現(xiàn)象。
　　2細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)的群體選擇模型
    細(xì)胞竟?fàn)幾鳛槿后w水平的細(xì)胞選擇機(jī)制，目前的主要竟?fàn)庍x擇模型如下:川(I)細(xì)胞群體中，當(dāng)生長(zhǎng)和存活因子數(shù)量有限時(shí)，只有那些攝取的生長(zhǎng)因子信號(hào)水平在闌值以上的細(xì)胞才能獲得生存，稱為“W inner-takes-it-all"，該機(jī)制保證了亞最佳閉水平的細(xì)胞能夠生存。(2)細(xì)胞群體中，當(dāng)生長(zhǎng)和存活因子數(shù)量無(wú)限時(shí)，群體中的所有細(xì)胞都能得到足夠的存活信號(hào)水平。但是，不是所有的細(xì)胞都是實(shí)力均等的競(jìng)爭(zhēng)者。細(xì)胞之間通過(guò)交流，進(jìn)行各自存活信號(hào)水平的比較，對(duì)于低競(jìng)爭(zhēng)力的細(xì)胞，會(huì)收到一個(gè)“You lose”的信號(hào)，結(jié)果是該細(xì)胞啟動(dòng)凋亡程序而最終死亡。該機(jī)制稱為“You lose"，保證了最佳闌水平的細(xì)胞取代其他弱勢(shì)細(xì)胞而獲得生存。
    最近，Boris I. Shraiman提出了一個(gè)全新的模型，他們建立了單層組織細(xì)胞不均一生長(zhǎng)的數(shù)學(xué)模型，根據(jù)模型分析了其中的物理涵義，認(rèn)為生長(zhǎng)更快或更慢的細(xì)胞克隆經(jīng)受一定的物理壓力，局部壓力對(duì)細(xì)胞的增殖速率產(chǎn)生一個(gè)積分反饋，致使低增殖率的細(xì)胞發(fā)生凋亡，從而穩(wěn)定組織的均一性生長(zhǎng)特性。

　　3細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)的基因調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò) 
    目前，細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)的基因調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)已經(jīng)部分形成。在果蠅中，decapentaplegic ( Dpp)作為調(diào)節(jié)或決定細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)的生長(zhǎng)因子和存活因子，是骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP )的同源類似物，屬于轉(zhuǎn)化因子日超家族。Dpp不僅控制著細(xì)胞竟?fàn)幮袨�，同時(shí)也是最主要的組織和器官發(fā)育空間模式和大小的決定者。Dpp作為配體首先與11型絲氨酸/蘇氨酸受體激酶Punt結(jié)合，隨后I型受體Tkv再結(jié)合到該復(fù)合體中，Tkv發(fā)生磷酸化，活化的Tkv激活受體調(diào)節(jié)的Smad蛋白:Mothers against dpp( Mad)，磷酸化后的Mad與輔助Smad蛋白結(jié)合，形成信號(hào)中介體，從細(xì)胞質(zhì)直接移位到細(xì)胞核中，與相應(yīng)的組織特異性的靶基因中的效應(yīng)元件結(jié)合，并與其他一些DNA結(jié)合蛋白相互作用，從而調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)強(qiáng)度和豐度。
    其中與細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)行為直接相關(guān)聯(lián)的靶基因之一為Brinker( Brk )，它作為外來(lái)Dpp信號(hào)的內(nèi)部執(zhí)行者。當(dāng)細(xì)胞攝取Dpp信號(hào)水平高時(shí)，Brk的表達(dá)就被抑制;而當(dāng)Dpp信號(hào)水平不足時(shí)，Brk的表達(dá)水平就上升，進(jìn)而激活c-jun氨基端蛋白激酶JNK , JNK激活c-Jun和其它靶基因，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。·細(xì)胞攝取的Dpp信號(hào)的水平受Dpp合成分泌速率、細(xì)胞外基質(zhì)對(duì)自由配基的鰲合度、細(xì)胞數(shù)目的變化及配基在胞吞轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中的命運(yùn)(降解或再循環(huán))等因素影響。
    目前在大多數(shù)類型的細(xì)胞中，解釋細(xì)胞凋亡的分子機(jī)制有兩種:一種為外部途徑，又稱為受體途徑，主要是由腫瘤壞死因子超家族受體介導(dǎo);另一種為內(nèi)部途徑，又稱為線粒體途徑，主要由線粒體膜通透性發(fā)生改變，致使細(xì)胞色素C釋放進(jìn)人細(xì)胞質(zhì)所致。兩條途徑最終都激活凋亡執(zhí)行者半朧天冬蛋白酶3/6/7，進(jìn)行細(xì)胞降解過(guò)程。對(duì)于細(xì)胞竟?fàn)幨�敗者發(fā)生細(xì)胞凋亡的具體分子機(jī)制仍不清楚，但越來(lái)越多的實(shí)驗(yàn)結(jié)果傾向于內(nèi)部途徑。
　　4超級(jí)競(jìng)爭(zhēng)與腫瘤干細(xì)胞
    細(xì)胞竟?fàn)幙梢赃x擇最佳質(zhì)量的細(xì)胞，并可使組織的適合度達(dá)到最大化。最近在研究細(xì)胞竟?fàn)幍倪^(guò)程中意外地發(fā)現(xiàn)了dMyc可以誘導(dǎo)細(xì)胞成為“超級(jí)竟?fàn)幷?rdquo;，并以其周圍正常細(xì)胞凋亡的方式進(jìn)行擴(kuò)張、取代其位置，而細(xì)胞總數(shù)不會(huì)發(fā)生變化。可能是由于dMyc水平的升高，增強(qiáng)了細(xì)胞的翻譯能力，使細(xì)胞更有能力主動(dòng)攝取胞外生長(zhǎng)和存活因子，從而獲得競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。
    該現(xiàn)象很類似于早期癌的演變。在上皮細(xì)胞群中，一個(gè)原癌基因myc的復(fù)制、易位、過(guò)表達(dá)等事件均可使最初的轉(zhuǎn)化細(xì)胞成功確立其生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)，在一個(gè)局部的營(yíng)養(yǎng)腔隙中，對(duì)生長(zhǎng)和存活因子的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)可以幫助前癌細(xì)胞群體擴(kuò)大，而此時(shí)組織形態(tài)未見任何改變。超級(jí)競(jìng)爭(zhēng)者遺傳背景中發(fā)生的第二次突變(原癌基因或抑癌基因突變)很可能就啟始了腫瘤的形成。
    對(duì)超級(jí)競(jìng)爭(zhēng)現(xiàn)象的研究，使人們對(duì)其在腫瘤干細(xì)胞中的作用產(chǎn)生了濃厚興趣。目前，腫瘤干細(xì)胞在腫瘤起源中的肯定作用越來(lái)越受到重視。如果癌基因如myc誘導(dǎo)的細(xì)胞竟?fàn)幙梢栽诟杉?xì)胞小生境中發(fā)生，那么，細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)對(duì)高質(zhì)量干細(xì)胞群體水平的維持將起到關(guān)鍵作用，最終會(huì)影響特異組織的修復(fù)和再生。
    干細(xì)胞常位于特殊的小生境中，始終維持未分化的狀態(tài)。但小生境中平均只能容納2一3個(gè)干細(xì)胞，而且干細(xì)胞平均每天以不對(duì)稱的方式分裂一次，因此，子代中必須有一個(gè)細(xì)胞離開小生境，進(jìn)人分化程序。最近發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞維持未分化的狀態(tài)也受其周圍體細(xì)胞分泌的Dpp因子的調(diào)節(jié)。r,m ;在果蠅卵巢胚系小生境中，發(fā)現(xiàn)也存在著類似果蠅翅發(fā)育中存在的細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)行為，其模式為:Dpp控制小生境的大小，d-Myc刺激細(xì)胞之間對(duì)Dpp信號(hào)的競(jìng)爭(zhēng)。一”小生境中d-Myc的表達(dá)創(chuàng)造了一個(gè)細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)的環(huán)境，從而使干細(xì)胞之間達(dá)到最大的適合度，三但同時(shí)，該模式也告誡我們:干細(xì)胞中突變的積累，可以使其轉(zhuǎn)化成為超級(jí)竟?fàn)幷�，從而促進(jìn)了腫瘤干細(xì)胞的產(chǎn)生。多細(xì)胞生物中是否存在促進(jìn)細(xì)胞竟?fàn)幰跃S持細(xì)胞適合度和抑制超級(jí)竟?fàn)幰苑乐鼓[瘤形成的機(jī)制，目前仍處于未知階段。
    細(xì)胞竟?fàn)幾鳛槿后w水平的細(xì)胞選擇機(jī)制，對(duì)組織器官的質(zhì)量控制和適合度的維持均起到了重要的作用。如果說(shuō)，果蠅中調(diào)節(jié)細(xì)胞竟?fàn)幮袨榈幕�因在哺乳�?dòng)物中是一個(gè)保守的功能基因，那么對(duì)細(xì)胞竟?fàn)幍难芯浚瑸榻窈髮?duì)器官功能退化、衰老及腫瘤的治療和干細(xì)胞替代療法的改進(jìn)提供了全新的實(shí)踐模型。

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